Comment Les Diurétiques Thiazidiques Réduisent La Pression Artérielle ?

Comment les diurétiques thiazidiques  réduisent la pression artérielle ? 

Les diurétiques thiazidiques ont été développés au cours des années 1950, quand les chimistes et les physiologistes de Merck Sharpe and Dohme testés dérivés des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique base sulfamides, dans le but de découvrir des médicaments qui améliorent l'excrétion de sodium avec du chlorure plutôt que du bicarbonate de sodium. *

Bien que la pression artérielle de ces médicaments inférieure efficacement, les mécanismes ont enquêteurs longtemps perplexes. Les diurétiques thiazidiques réduisent le débit cardiaque aiguë en réduisant liquide extracellulaire (ECF) et le volume de plasma, mais le volume ECF retourne à son état initial lors de l'utilisation chronique, et survient vasodilatation. A l'état d'équilibre, par conséquent, l'effet prédominant de diurétiques thiazidiques est vasodilatation plutôt que la contraction du volume. Sur la base de cette séquence d'effets physiologiques et sur ​​la difficulté de détecter toute diminution de volume de FEC au cours du traitement chronique, de nombreuses autorités suggèrent que le principal mécanisme par lequel les diurétiques thiazidiques réduisent la pression artérielle implique vasodilatation directe, peut-être à médiation par des altérations dans le transport des ions vasculaire; d'autres, cependant, soulignent que l'épuisement de sel est nécessaire, ce qui suggère que la vasodilatation est secondaire à ECF volume de contraction. À l'appui de ce sont des études qui montrent que les diurétiques thiazidiques ne sont pas efficaces dans la maladie rénale en phase terminale.

Des efforts importants ont été dirigés vers déterminer les mécanismes par lesquels les diurétiques thiazidiques dilatent les vaisseaux sanguins. Une possibilité est que les médicaments modifient membrane flux d'ions dans le muscle lisse vasculaire. In vitro, les thiazides ouvrent grande conductance, les canaux potassiques activés par le calcium, les cellules ainsi hyperpolarisation du muscle lisse vasculaire et provoquant vasorelaxation. In vivo, l'hydrochlorothiazide provoque une dilatation légère du vaisseaux sanguins de l'avant-bras humain, mais cet effet est observé à une concentration qui est plus élevée que celle atteinte au cours de l'utilisation de drogues par voie orale. L'effet apparaît liée, au moins en partie, à la capacité d'inhibition de l'anhydrase carbonique, de l'hydrochlorothiazide, qui alkalinizes la cellule. L'activité de l'anhydrase carbonique inhibition de diurétiques thiazidiques varie entre congénères; ainsi, les effets vasculaires de ces médicaments seraient censés varier aussi.

Malgré les preuves de la vasodilatation directe, l'activité prédominante de diurétiques thiazidiques est d'inhiber un cotransporteur Na directement couplé-Cl (CCN; symbole de gène SLC12A3) le long du tubule contourné distal (DCT) du rein. Les médicaments sont des inhibiteurs très spécifiques de cette protéine, parce qu'ils n'entravent pas le furosémide sensible Na-K-2Cl cotransporteur ou le canal Na sensible à l'amiloride. Le CCN est exprimé par les cellules DCT de rongeurs, des lapins, et humans.Although il semble qu'il puisse être exprimé dans l'os et de l'intestin, il n'est pas exprimé par le muscle lisse vasculaire ou un tissu cardiaque. Des mutations dans SLC12A3 provoquent le syndrome de Gitelman (SG), un syndrome de l'hypokaliémie et une alcalose. Ces mutations, qui perturbent la fonction de NCC, réduire la pression artérielle par ≈ 8 mm Hg, un effet similaire à la réduction de la pression artérielle qui se produit pendant le traitement de l'hypertension thiazide. De manière surprenante, toutefois, la GS dans hypotension est médiée par une vasodilatation et non par ECF hypovolémie, bien SLC12A3 est exprimé par les cellules rénales, mais pas par les cellules musculaires lisses vasculaires. Les personnes atteintes de GS ont une régulation positive de la production de NO, la résistance périphérique réduite, et hyporéactivité vasculaire. Signalisation de l'angiotensine II est émoussée, avec une expression réduite de la sous-unité α de la protéine Gq contraignant, et réduit les événements en aval cellulaires, par exemple, intracellulaire de Ca et inositol triphosphate de presse. Bien que la carence en potassium lui-même a été proposée comme contribuant à cette vasodilatation, cela semble peu probable que la principale cause, parce que l'alimentation de chargement de potassium, plutôt que de carence, dilate les vaisseaux et typiquement réduit la pression artérielle. Ainsi, il semble très probable que la pression artérielle en GS est faible parce que le sel rénale perdre en quelque sorte provoque une vasodilatation secondaire.




Récemment, une découverte moléculaire et génétique supplémentaire a mis en évidence l'impact du transport de sodium rénale désordonnée sur la réactivité vasculaire humain. Hypertension hyperkaliémique familiale (FHHT, aussi appelé type de pseudohypoaldostéronisme 2 ou syndrome Gordon) est une maladie autosomique dominante rare; l'une des caractéristiques cliniques est extraordinaire sensibilité aux effets de baisser la pression artérielle de diuretics.Although thiazidique dans thiazidiques d'hypertension artérielle essentielle réduire la pression systolique de 8 à 10 mm Hg, en FHHT, les diurétiques thiazidiques réduisent la pression systolique par autant mm Hg. Cependant, comme la GS, FHHT est une maladie de la DCT du rein, ce qui entraîne dans ce cas à partir de l'activation du CCN. Pourtant, l'hypertension dans FHHT est médiée, au moins en partie, par vasoréactivité amélioré, parce que ces personnes démontrent une réaction exagérée à un «test à froid de compresseur." Ainsi, une maladie qui altère la fonction des tubules rénaux à engendrer fils de rétention de sel, à stable état, à la vasoconstriction. Dans cet état, l'effet de diurétiques thiazidiques pour réduire la pression artérielle est renforcée.

Il est clair que ces observations dans les syndromes génétiques n'excluent pas un effet direct des thiazidiques sur les vaisseaux sanguins en contribuant à leur efficacité hypotensive. Cependant, ils indiquent qu'il n'est pas nécessaire de recourir à des effets directs sur les muscles lisses vasculaires pour expliquer la vasodilatation qui est observée au cours de leur utilisation. Compte tenu du fait que le produit de protéine qui est dysfonctionnel en GS et est hyperfonctionnel dans FHHT n'est pas exprimé par le muscle lisse vasculaire ou de cellules endotheliales, les observations de la réactivité vasculaire altérée dans ces états obligent un mécanisme par lequel la perte de sel rénal détend les vaisseaux sanguins indirectement; ce modèle est compatible avec le concept de reverse autorégulation du corps entier, comme postulé par Tobian et Shah et al basée en partie sur les travaux de Manning aiguë, lorsque le volume ECF épuisement se produit en raison de perte de sel, le débit cardiaque tend à diminuer, entraînant une réaction vasoconstriction. Chronique, cependant, le débit cardiaque (de la perfusion tissulaire) est régulée en fonction des besoins métaboliques, et survient de vasodilatation, de retour du débit cardiaque à son état initial; ce transforme hypotension de hypovolémique à vasodilatateur.

Les données présentées jusqu'ici suggèrent que les diurétiques thiazidiques réduisent la pression artérielle principalement en inhibant la CCN dans le rein, mais ces conclusions sont inférence. Un test plus direct serait de déterminer si les diurétiques thiazidiques réduisent la pression artérielle chez les personnes qui n'ont pas CCN fonctionnelle (GS). Un soupçon que de tels effets peuvent se produire chez l'homme est l'observation que les diurétiques thiazidiques n'améliorent NaCl excrétion GS, quoique dans une mesure réduite . Bien que cela puisse refléter la perte incomplète de la fonction de la CCN, la plupart des mutants GS sont complètement inactifs. Une explication possible serait que les effets de GS résultent d'inhibition de l'anhydrase carbonique, parce thiazidiques inhibent cette enzyme. Une autre alternative serait un effet dans le canal collecteur, où thiazidiques ont été montré par certains mais pas d'autres chercheurs à inhiber le transport de sel. Conformément à cette dernière idée, Eladari et al (ASN abstrait 2007, inédit) a récemment rapporté thiazide-sensible réabsorption de NaCl dans les reins et isolé canaux collecteurs de souris déficientes CCN.