Les agonistes
cholinergiques (aussi connu comme parasympathomimétiques) imitent les effets de
l'acétylcholine en se liant directement à cholinoceptors . Ces agents peuvent
être classés en deux groupes: les esters de la choline, qui comprennent l’Ache,
et les esters de synthèse de la choline, tels que le carbachol et le
béthanéchol . Alcaloïdes naturels, tels que la pilocarpine, constituent le
second groupe. Tous les médicaments cholinergiques action directe ont des
durées plus longues de l'action que l’acétylcholine. Certains des médicaments
les plus utiles en thérapeutique (pilocarpine et béthanéchol) se lient de
préférence aux récepteurs muscariniques et sont parfois appelés agents muscariniques.
[Remarque: Les récepteurs muscariniques sont situés principalement, mais pas exclusivement,
à la jonction neuro-effecteur du système
nerveux parasympathique.] Cependant, en tant que groupe, les agonistes à action
directe montrent peu de spécificité dans leurs actions, ce qui limite leur
utilité clinique.
A.
L'acétylcholine :
L'acétylcholine
est un composé d'ammonium quaternaire qui ne peut pas traverser les membranes. Bien
que ce soit le neurotransmetteur de nerfs parasympathiques et somatiques ainsi
que les ganglions autonomes, il manque une importance thérapeutique en raison
de la multiplicité de ses actions conduisant à diffuser (effets) et de son
inactivation rapide par les cholinestérases. ACh a une activité à la fois
muscariniques et nicotiniques. Ses actions comprennent:
1- Diminution de la fréquence cardiaque et du
débit cardiaque :
Les actions de l'acétylcholine sur le cœur
imitent les effets de la stimulation vagale. Par exemple, si on l'injecte par
voie intraveineuse, ACh produit une légère diminution de la fréquence cardiaque
( chronotrope négatif d' ) et le volume d'éjection par suite d' une réduction
du taux de mise à feu à la sino-auriculaire (SA) nœud . [Note: Il convient de
rappeler que l'activité vagale normale régule le cœur par la libération de
l'acétylcholine au niveau du nœud SA . ]
2- Diminution de
la pression artérielle :
Injection de
l'ACh provoque une vasodilatation et l'abaissement de la pression artérielle
par un mécanisme indirect d'action. Ach active les récepteurs M3 trouvés sur
les cellules endothéliales qui tapissent les muscles lisses des vaisseaux sanguins.
Il en résulte la production d'oxyde nitrique à partir de l'arginine. [Remarque:
L'oxyde nitrique (NO) est également connu comme facteur relaxant dérivé de l’endothélium]
«NON» diffuse alors à des cellules de muscles lisses vasculaires à stimuate
production de protéines kinase G , ce qui conduit à une hyperpolarisation et la
relaxation du muscle lisse via phosphodisterase -3 inhibition . En l'absence d’agents
cholinergiques administrés, les récepteurs vasculaires n'ont pas de fonction
connue, car ACh n'est jamais libérée dans le sang en quantités importantes. Blocs
atropine ces récepteurs muscariniques et empêche ACh de produire une vasodilatation.
3- Autres
actions:
Dans le tractus gastro- intestinal (GI),
l'acétylcholine augmente la sécrétion salivaire et stimule les sécrétions
intestinales et la motilité. Il améliore également les sécrétions des bronchioles.
Dans l'appareil génito-urinaire, l'acétylcholine augmente le tonus du muscle
détrusor de urinae , provoquant l'expulsion de l'urine . Dans l'œil,
l'acétylcholine est impliqué dans la stimulation contraction du muscle ciliaire
pour la vision de près et dans le rétrécissement de la pupille muscle du sphincter,
provoquant myosis (constriction marquée de la pupille) . ACh (solution à 1%)
est instillée dans la chambre antérieure de l'œil pour produire myosis pendant
la chirurgie ophtalmique.
B. Béthanéchol :
Béthanéchol est
un ester carbamoyle non substitué, structurellement apparenté à l’ACh, dans
lequel l’acétate est remplacé par un carbamate, et de la choline est méthylée. Par
conséquent, il n'est pas hydrolysé par l'acétylcholinestérase (en raison de l’estérification
de l'acide carbamique) , même si elle est inactivée par hydrolyse par les estérases
autres . Il manque actions nicotiniques (en raison de l'ajout du groupe méthyle)
mais il a une forte activité muscariniques. Ses principales actions sont sur
la musculature lisse de la vessie et le tube digestif. Il a environ une durée
de 1 heure de l’action.
. 1 Actions:
Béthanéchol stimule directement les récepteurs
muscariniques, entraînant une augmentation de la motilité intestinale et le ton.
Il stimule également le muscle detrusor de la vessie, tandis que le sphincter
trigone et sont détendus. Ces effets augmentent la pression miction et
diminuent la capacité de la vessie pour provoquer l'expulsion de l’urine.
. 2 applications
thérapeutiques :
Dans le traitement urologique, bethanechol est
utilisé pour stimuler la vessie atone, en particulier dans le post-partum ou
post-opératoire, la rétention urinaire non obstructive . Béthanéchol peut
également être utilisé pour traiter l'atonie neurogène ainsi que mégacôlon.
3- effets
indésirables:
Béthanéchol
provoque les effets de la stimulation cholinergique généralisée. Il s'agit
notamment de la transpiration, salivation, bouffées de chaleur, diminution de
la pression artérielle, des nausées, des douleurs abdominales, de la diarrhée,
et le bronchospasme. Le sulfate d'atropine peut être administré à surmonter les
réponses cardio-vasculaires graves ou bronchoconstrictrices à cet agent.
C. Carbachol (
carbamylcholine ) :
Carbachol a à la
fois muscariniques ainsi que les actions nicotiniques. Il manque le groupe
méthyle présents dans bethanechol. Comme bethanechol, carbachol est un ester de
l'acide carbamique et un mauvais substrat pour l’acétylcholinestérase. Il est
métabolisée par d'autres estérases mais à un rythme beaucoup plus lent.
1- Actions:
Carbachol a des
effets profonds tant sur les systèmes cardiovasculaire et gastro-intestinaux en
raison de son activité de ganglion stimulant, et il peut d'abord stimuler et
appuyer ces systèmes. Il peut provoquer la libération de l'adrénaline de la
médullosurrénale par son action nicotinique. Localement instillé dans l'œil, il
imite les effets de l’acétylcholine, entraînant myosis et un spasme de
l'accommodation dans laquelle le muscle ciliaire de l'oeil reste dans un état
constant de contraction.
2- utilisations
thérapeutiques :
En raison de son activité élevée,
non-sélectivité des récepteurs, et la relativement longue durée d’action, le
carbachol est rarement utilisé thérapeutiquement, sauf dans l'œil en tant
qu'agent miotique pour traiter le glaucome en provoquant la contraction
pupillaire et une diminution de la pression intra-oculaire. Le début d'action
pour myosis est de 10 à 20 minutes. La pression intraoculaire est réduite
pendant 4 à 8 heures.
. 3 effets
indésirables:
Aux doses utilisées en ophtalmologie, peu ou
pas d’effets secondaires se produisent en raison d'un manque de pénétration
systémique (amine quaternaire) .
D. pilocarpine :
La pilocarpine
alcaloïde est une amine tertiaire et est stable à l'hydrolyse par l’acétylcholinestérase.
Par rapport à l'ACh et de ses dérivés, il est beaucoup moins puissante mais est
non chargé et va pénétrer dans le SNC à des doses thérapeutiques. Pilocarpine
présente une activité muscarinique et est principalement utilisé en ophtalmologie.
1- Actions:
L'application topique à la cornée, la
pilocarpine produit myosis rapide et la contraction du muscle ciliaire. Quand
l'œil sous- va ce myosis, il éprouve un spasme de l’accommodation. La vision
devient fixe à une certaine distance particulière, ce qui rend impossible de se
concentrer. [Remarque les effets adverses de l’atropine, un bloqueur de
récepteurs muscariniques, sur l'œil. ] La pilocarpine est un des stimulateurs
les plus puissants de sécrétions (sécréta gogues) tels que la sueur, les larmes
et la salive, mais son utilisation pour la production de ces effets a été
limitée à cause de son manque de sélectivité. Le médicament est bénéfique dans
la promotion de la salivation chez les patients souffrant de xérostomie
résultant de l'irradiation de la tête et du cou. Le syndrome de Sjögren, qui
est caractérisé par la bouche sèche et le manque de larmes, est traité avec des
comprimés de pilocarpine par voie orale et de céviméline, un médicament qui
cholinergique a également l’inconvénient d'être non spécifique.
2- L'utilisation
thérapeutique du glaucome :
Pilocarpine est utilisé pour traiter le
glaucome et est le médicament de choix dans la descente d'urgence de la
pression intraoculaire à la fois à angle étroit (ou à angle fermé) et
grand-angle (également appelé à angle ouvert ) le glaucome . La pilocarpine est
extrêmement efficace dans l'ouverture du trabéculum autour du canal de Schlem,
ce qui provoque une baisse immédiate de la pression intra-oculaire à la suite
de l’augmentation de drainage de l'humeur aqueuse. Cette action se produit au
bout de quelques minutes, dure 4 à 8 heures, et peut être répétée. L’échothiophate
organophosphoré inhibe l'acétylcholinestérase et exerce le même effet pour une
durée plus longue. [Remarque: . Inhibiteurs de l'anhydrase carbonique, tels que
l’acétazolamide, ainsi que le bloqueur de timolol de β -adrénergique, sont
efficaces pour traiter le glaucome chronique, mais ne sont pas utilisées pour
la descente d'urgence de la pression intraoculaire] L'action myotique de la
pilocarpine est également utile pour inverser mydriase en raison de l'atropine
.
3- effets
indésirables:
Pilocarpine peut entrer dans le cerveau et
causer des troubles du système nerveux central. Empoisonnement par cet agent
est caractérisé par l'exagération de divers effets parasympathiques, y compris
transpiration abondante (diaphorèse) et la salivation. Les effets sont
similaires à ceux produits par la consommation de champignons du genre Inocybe.
Parenterale à - ropine , à des doses qui peuvent traverser la barrière
hémato-encéphalique , est administrée pour neutraliser la toxicité de la
pilocarpine .
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