Pharmacocinétique- La distribution des médicaments

La distribution des médicaments est le processus par lequel un médicament laisse réversible de la circulation sanguine et pénètre dans le tissu interstitiel (liquide extracellulaire), puis les cellules des tissus . Pour un médicament administré IV, lorsque l'absorption n'est pas un facteur, de la phase initiale (c'est-à -dire, à partir de immédiatement après l'administration par le biais de la chute rapide de la concentration) représente la phase de distribution, au cours de laquelle un médicament disparaît rapidement de la circulation et pénètre dans les tissus. Elle est suivie par la phase d’élimination, lorsque médicament dans le plasma est en équilibre avec le médicament dans les tissus. L’administration d'un médicament à partir du plasma à l’inter stitium dépend principalement du débit cardiaque et du débit sanguin régional, de la perméabilité capillaire, le volume de tissu, le degré de liaison du médicament aux protéines plasmatiques et tissulaires, et le caractère hydrophobe relatif de la drogue.

A. La circulation du sang :

Le débit de l'écoulement sanguin dans les capillaires du tissu varie largement en raison de la répartition inégale du débit cardiaque pour les divers organes. Le débit sanguin vers le cerveau, le foie, le rein et est supérieure à celle des muscles squelettiques. Le tissu adipeux, la peau et les viscères ont des taux encore plus faibles de la circulation sanguine. Variance du débit sanguin explique en partie la courte durée de l'hypnose produite par une injection IV en bolus de propofol . Le flux sanguin élevé, avec la forte solubilité lipidique de thiopental, permet de se déplacer rapidement dans le SNC et produire l’anesthésie. Une distribution plus lente à la suite de tissu musculaire squelettique et le tissu adipeux diminue la concentration plasmatique suffisamment pour que les concentrations plus élevées au sein de la diminution du SNC , et , donc , la conscience est retrouvé .

B. perméabilité capillaire :

La perméabilité capillaire est déterminée par la structure capillaire et par la nature chimique du médicament. La structure capillaire est très variable en fonction de la fraction de la membrane basale qui est exposée par les jonctions de fentes entre les cellules endothéliales. Dans le foie et la rate, une grande partie de la membrane basale est exposé en raison de fortes discontinues, des capillaires à travers lesquels de grandes protéines plasmatiques peuvent passer. Ceci est en contraste avec le cerveau, où la structure capillaire est continue, et il n'y a aucune jonctions de fentes. Pour entrer dans le cerveau, les médicaments doivent passer par les cellules endothéliales des capillaires du SNC ou être transportés activement. Par exemple, un transporteur spécifique pour le grand transporteur d'acides aminés neutres porte lévo dopa dans le cerveau. En revanche, les médicaments solubles dans les lipides pénètrent facilement dans le SNC, car ils peuvent se dissoudre dans la membrane de cellules endothéliales. Ionisée, ou médicaments polaires ne parviennent généralement pas à entrer dans le système nerveux central parce qu'ils sont incapables de passer à travers les cellules endothéliales du SNC, qui n'ont pas de jonctions de fentes . Ces cellules étroitement juxtaposées forment des jonctions serrées qui constituent ce qu'on appelle la barrière hémato-encéphalique.

La liaison de médicaments à des protéines plasmatiques et de tissus

1 La liaison aux protéines plasmatiques : . Liaison réversible aux protéines plasmatiques séquestre médicaments sous une forme non diffusible et ralentit leur transfert hors du compartiment vasculaire. Reliure est relativement non sélectif en ce qui concerne la structure chimique et a lieu sur des sites sur la protéine à laquelle composés endogènes, comme la bilirubine, attachent normalement. L'albumine de plasma est la protéine majeure de la drogue et de liaison peut agir comme un réservoir de médicament (c'est-à -dire, comme la concentration du médicament libre diminue en raison de l'élimination par le métabolisme ou l’excrétion, le médicament lié se dissocie de la protéine) . Cela permet de maintenir la concentration de médicament libre comme une fraction constante de la quantité totale de médicament dans le plasma.

. 2 La liaison aux protéines tissulaires : De nombreux médicaments s'accumulent dans les tissus, ce qui conduit à des concentrations plus élevées du médicament dans les tissus que dans les liquides extracellulaires et le sang. Les médicaments peuvent s'accumuler à la suite de la liaison à des lipides, des protéines ou des acides nucléiques. Les médicaments peuvent également être transportés activement dans les tissus. Ces réservoirs de tissus peuvent être une source majeure de la drogue et de prolonger son action, ou, d'autre part, peuvent provoquer une toxicité locale de médicament. [Par exemple, l'acroléine, le métabolite de la cyclophosphamide est toxique pour les reins en raison de son accumulation dans les cellules rénales. ]

3 hydrophobicité : La nature chimique d'un médicament influe fortement sur sa capacité à traverser les membranes cellulaires. Les médicaments hydrophobes se déplacent facilement à travers la plupart des membranes biologiques. Ces médicaments peuvent se dissoudre dans les membranes lipidiques et, par conséquent, de perméat de la surface de la cellule entière. Le facteur principal influençant la répartition du médicament hydrophobe est le débit sanguin dans la région. En revanche, les médicaments hydrophiles ne pénètrent pas facilement dans les membranes cellulaires et doivent passer à travers les jonctions de fentes.

D. Le volume de distribution

Le volume apparent de distribution, Vd, peut être considéré comme étant le volume de fluide qui est nécessaire pour contenir la totalité du médicament dans le corps à la même concentration mesurée dans le plasma. Elle est calculée en divisant la dose qui obtient finalement dans la circulation systémique par la concentration plasmatique au temps zéro (Co).

Vd = Quantité de médicament dans le corps/Co

Bien Vd n'a pas de base physiologique ou physique, il peut être utile de comparer la distribution d'un médicament avec les volumes des compartiments d'eau dans le corps.

. Une distribution dans les compartiments d'eau dans le corps : Une fois qu'un médicament entre dans le corps, quelle qu'en soit la voie d'administration, il a la possibilité de distribuer dans l'une quelconque des trois compartiments fonctionnellement distincts de l'eau du corps ou de devenir piégé dans un site cellulaire.

Une. Compartiment de plasma : si un médicament a un très grand poids moléculaire ou se lie fortement aux protéines plasmatiques, il est trop volumineux pour se déplacer à travers les jonctions de fentes endotheliales des capillaires et, par conséquent, est effectivement piégée à l'intérieur du plasma (vasculaires) compartiment. En conséquence, le médicament diffuse dans un volume (le plasma), qui est d'environ 6 pour cent du poids du corps ou, en particulier de 70 kg , environ 4 litres de fluide corporel. L'héparine présente ce type de distribution.

b. Liquide extracellulaire : si un médicament a un poids moléculaire faible mais est hydrophile, il peut se déplacer à travers les jonctions de fentes endothéliales des capillaires dans le fluide interstitiel. Cependant, les médicaments hydrophiles ne peuvent pas se déplacer à travers les membranes lipidiques des cellules pour entrer dans la phase d'eau à l'intérieur de la cellule. Par conséquent, ces médicaments distribuent en un volume qui est la somme de l'eau de plasma et le liquide interstitiel, qui constituent ensemble le liquide extracellulaire. Ceci est environ 20 pour cent du poids corporel, ou d'environ 14 L dans un individu de 70 kg . Aminosides montrent ce type de distribution.

c . L'eau corporelle totale : si un médicament a un poids moléculaire faible et est hydrophobe, elle ne peut pas se déplacer dans l'interstitium à travers les jonctions de fentes, mais il peut également se déplacer à travers les membranes cellulaires dans le fluide intracellulaire. Le médicament, par conséquent, se répartit dans un volume d'environ 60 pour cent du poids corporel, ou d'environ 42 L chez un individu de 70 kg . L'éthanol présente ce volume apparent de distribution.

 . 2 volumes de distribution apparente : Un médicament associe rarement exclusivement avec seulement l'un des compartiments d'eau du corps. Au lieu de cela , la grande majorité des médicaments de distribuer en plusieurs compartiments , souvent avec avidité de liaison des composants cellulaires , tels que , les lipides ( abondantes dans les adipocytes et les membranes cellulaires ) , des protéines ( abondante dans le plasma et dans les cellules ), et les acides nucléiques ( abondantes dans les noyaux des cellules ). Par conséquent, le volume dans lequel la drogue est appelé distribuer le volume apparent de distribution, ou Vde. Vd est un paramètre pharmacocinétique utile pour le calcul de la dose de charge d'un médicament.

Détermination de Vd:

  Le fait que la clairance du médicament est généralement un processus de premier ordre permet de calculer Vd. Un premier moyen de commande que d'une fraction constante du médicament est éliminé par unité de temps. Ce processus peut être analysé plus facilement en traçant le logarithme de la concentration de médicament dans le plasma (Cp) en fonction du temps. La concentration de médicament dans le plasma peut être extrapolée au temps zéro (le moment de l'injection) sur l'axe Y pour déterminer Co

, Qui est la concentration de médicament qui aurait été atteinte si la phase de la distribution a eu lieu immédiatement. Ceci permet le calcul de Vd que:

Vd = dose/Co

Par exemple, si 10 mg de médicament sont injectées dans le patient et la concentration plasmatique est extrapolée au temps zéro, la concentration est C0 = 1 mg / L, puis Vd = 10 mg / 1 mg / L = 10 L.

4 Effet de la Vd sur la demi-vie du médicament.

Un grand Vd a une influence importante sur la demi-vie d'un médicament, parce que l'élimination du médicament dépend de la quantité de médicament délivrée au foie ou du rein (ou d'autres organes où se produit le métabolisme) par unité de temps. Livraison de médicament pour les organes d'élimination dépend non seulement de la circulation sanguine, mais aussi de la fraction du médicament dans le plasma. Si le Vd pour un médicament est importante, plus le médicament est dans l'espace extraplasmic et n'est pas disponible pour les organes excréteurs. Par conséquent, n'importe quel facteur qui augmente Vd peut conduire à une augmentation de la demi-vie et de prolonger la durée d'action du médicament. [Note: Un exceptionnellement grand Vd indique séquestration considérable de la drogue dans certains tissus ou compartiments.]