Pharmacologie- Les Médicaments Cholinergiques

Les médicaments cholinergiques

Les Agents cholinergiques  (stimulants):

L'acétylcholine est le transmetteur chimique pour les nerfs du système parasympathique, somatique, préganglionnaire sympathique, et les parties du système nerveux central. L'acétylcholine est synthétisée par le transfert d'un groupe acétyle de l'acétyl-CoA à la choline, un constituant normal de l'alimentation.

L'acétylcholine est concentrée dans de grandes quantités dans des vésicules synaptiques, qui libèrent leur contenu dans la synapse lorsque les canaux calciques voltage-dépendants ouverts en réponse à la dépolarisation membranaire.

Lors de l'interaction avec le récepteur, l'acétylcholine produit un afflux de sodium à travers un canal ionique ligand-dépendant qui envoie l'impulsion.

Après l'acétylcholine interagit avec le récepteur cholinergique il est très rapidement hydrolysé par l'enzyme acétylcholinestérase. La réaction d'hydrolyse est l'inverse de la réaction de synthèse, sauf que la choline et l'acide acétique sont produits. La choline est repris par la terminaison nerveuse où il est réutilisé pour la synthèse de nouvelles molécules d'acétylcholine.

L'acétylcholine agit sur deux classes très différentes de récepteurs - les récepteurs nicotiniques (avec deux sous-types, l'un à la jonction neuromusculaire du muscle squelettique, l'autre dans les ganglions et le système nerveux central), et les récepteurs muscariniques (largement distribuées dans les deux systèmes nerveux central et périphérique). Les récepteurs muscariniques à l'origine ont été distingués des récepteurs nicotiniques par la sélectivité de les agonistes muscariniques et nicotiniques, respectivement. Remarquez les similitudes dans la structure de ces trois composés.

Bien qu'il semble y avoir au moins deux sites récepteurs cholinergiques, ils sont suffisamment semblables pour être considérées comme une seule. L'acétylcholine interagit avec le site récepteur par attraction ionique de l'azote positif, l'attraction polaire du groupe ester, et par le biais des interactions hydrophobes avec les groupes méthyles.



Stimulation:

La stimulation des nerfs cholinergiques est obtenue soit directement, soit indirectement. Agents à action directe (agonistes) activent le site récepteur en imitant les effets de l'acétylcholine. les inhibiteurs de la cholinestérase agissent indirectement en empêchant l'enzyme d'hydrolyse de (inactivant) acétylcholine au niveau du site récepteur. Cette inhibition permet l'accumulation de l'acétylcholine et les résultats de l'activation plus intense et prolongée du site récepteur. Les effets de stimulation cholinergique comprennent: la vasodilatation des vaisseaux sanguins; ralentissement du rythme cardiaque; constriction des bronchioles et augmentation de la sécrétion de mucus dans les voies respiratoires; crampes intestinales; sécrétion de salvia; la sueur et des larmes; et la constriction des pupilles.

Les agents cholinergiques (Direct) intérim - agonistes:

Direct agents  cholinergiques agissent comme agonistes et d'initier des réponses de type stimulant sur le site récepteur. La stimulation directe des récepteurs de l'acétylcholine est atteint par: (... Boletus sp, sp Clitocybe, Inocybe sp) Arecholine, pilocarpine, Urecholine (bétanéchol), carbachol, la choline, la métacholine, champignons

Drogues: Urecholine et philocarpine sont des médicaments à action directe. Urecholine est utilisé pour restaurer le tonus parasympathique de muscles lisses du tractus intestinal et de la vessie après une chirurgie abdominale. Pilocarpine est utilisé pour resserrer les élèves et réduire la pression causée par le glaucome. Pilocarpine contracte le muscle ciliaire des causes les iris à être retirées. Cette action permet le drainage de l'humeur aqueuse et soulage la pression due à un problème de glaucome ainsi.

Agents de Poison cholinergiques qui imitent la structure de l'acétylcholine sont deux poisons: muscariniques - un alcaloïde présent dans les champignons vénéneux et la nicotine de cigarettes. Effets muscariniques sont ceux d'une hyperactivité parasympathique et bradycardie, rétrécissement des pupilles, transpiration, troubles de la vision, larmoiement excessif, sécrétions bronchiques excessives, une respiration sifflante, dyspnée, toux, vomissements, crampes abdominales, la diarrhée et l'incontinence urinaire et fécale.

Nicotine: effets nicotiniques sont ceux de l'hyperactivité sympathique et un dysfonctionnement neuromusculaire et la tachycardie, l'hypertension, les pupilles dilatées, fasciculation musculaire et faiblesse musculaire.

L'ingestion accidentelle de ces poisons peut entraîner la mort par insuffisance cardiaque moins d'être traitée avec un antidote approprié. blocs de Atropine le site récepteur pour diminuer les effets stimulants produits par les poisons du type de la muscarine, mais n'a aucun effet sur les récepteurs nicotiniques.






Les agents cholinergiques (indirecte) stimulant l'intérim :

Inhibiteurs de l'acétylcholinestérase:

Stimulation indirecte des nerfs cholinergiques se produit par inhibition de l'enzyme cholinestérase, permettant ainsi une accumulation de l'acétylcholine sur les sites récepteurs des nerfs. En conséquence, l'acétylcholine augmente en quantité avec les impulsions nerveuses successives de sorte que de grandes quantités d'acétylcholine peuvent s'accumuler et de stimuler les récepteurs de façon répétitive.

Le site actif de l'enzyme a probablement des caractéristiques similaires aux sites récepteurs des nerfs. Cependant, les deux sites sont suffisamment différentes puisque les produits chimiques qui inhibent l'enzyme n'affectent pas le site récepteur de nerf. Le centre actif de l'acétylcholinestérase est constitué d'un sous-site négatif, ce qui attire le groupe quaternaire de choline à la fois par des forces de Coulomb et hydrophobes, et un sous-site estérasique, où se produit l'attaque nucléophile sur le carbone du groupe acyle du substrat.

Quelques médicaments sont d'une utilisation thérapeutique: néostigmine, la physostigmine, et diisopropylfluorophosphate, tous inactiver l'acétylcholinestérase. Ces médicaments n'ont que quelques utilisations cliniques, principalement en augmentant les contractions gastriques et intestinaux (en traitement des obstructions des voies digestives), en augmentant généralement contractions musculaires (dans le traitement de la myasthénie gravis), et la constriction des pupilles des yeux (dans l' traitement du glaucome).




Acétylcholine stimulation:

les inhibiteurs de la cholinestérase agissent indirectement en empêchant l'enzyme d'hydrolyse de (inactivant) acétylcholine au niveau du site récepteur. Cette inhibition permet l'accumulation de l'acétylcholine et les résultats de l'activation plus intense et prolongée du site récepteur. Les effets de stimulation cholinergique comprennent: vasodilattion des vaisseaux sanguins; ralentissement du rythme cardiaque; constriction des bronchioles et réduction de la sécrétion de mucus dans les voies respiratoires; crampes intestinales; sécrétion de salvia; la sueur et des larmes; et la constriction des pupilles.

Les inhibiteurs de l'acétylcholine - Poisons toxiques

Les principaux agents de cette classe sont des poisons tels que les insecticides organophosphorés et les gaz neurotoxiques.
pesticides organophosphorés et des carbamates pesticides
guerre de organophosphorés neurotoxiques: sarin, soman, Tabun


Les organophosphorés:

Organophosphates représentent environ la moitié (par quantité vendue) de
tous les insecticides utilisés aux États-Unis En plus de grandes cultures telles que le coton, le maïs et le blé, ils sont utilisés sur de nombreuses cultures mineures importants. Certains sont également utilisés pour le contrôle des moustiques pour protéger la santé publique contre les maladies telles que le paludisme, la dengue et l'encéphalite. Ces insecticides sont conçus pour être très toxique pour les espèces cibles, tout en étant beaucoup moins toxique pour les espèces non-cibles, tels que les animaux domestiques et les humains.

Ces composés, comme les inhibiteurs de la cholinestérase irréversibles, sont efficaces à des concentrations très faibles et sont capables de causer la mort en quelques minutes d'exposition. La toxicité des organophosphorés et des carbamates chez l'homme se caractérise par une variété de symptômes, y compris la tension, l'anxiété, les maux de tête, troubles de l'élocution, des tremblements, des convulsions et même la mort. Si le décès survient, elle est causée par l'asphyxie résultant de l'insuffisance respiratoire.

Les similitudes structurelles à l'acétylcholine devraient être examinées dans le graphique sur la gauche. Organophosphates bien connus comprennent, le malathion et le parathion. Un carbamate, le carbaryl - Sevin, est également indiquée.




Le pralidoxime molécule (graphique du bas) est un antidote utile pour intoxication avec des inhibiteurs de la cholinestérase tels que les organophosphates. Pralidoxime, a été montré pour régénérer AChE fonctionnelle de la forme phosphorylée, inversant ainsi les effets des organophosphorés. L'oxygène de pralidoxime attaque l'atome de phosphore de l'agent neurotoxique, libérant du site actif de l'AChE. La molécule supprime l'inhibiteur du site actif sous la forme d'un phosphonate d'oxime. Atropine (à côté panneau vers le bas graphique) est également utilisé pour bloquer les réponses dues à l'excès de l'acétylcholine. En outre, valium est souvent donné comme un antidote conjointement avec l'atropine pour contrer les crises qui peuvent se développer en raison des niveaux élevés de l'acétylcholine.

Dans les cas modérés à sévères de syndrome cholinergique en raison de pesticide organophosphoré ou d'empoisonnement d'agents de guerre, une réactivation de l'acétylcholinestérase doit être administré (si disponible) à la suite de l'atropine. Soit pralidoxime ou obidoxime conviennent.

Le traitement le plus efficace pour l'empoisonnement de sarin est une combinaison de l'atropine et oxime administré par voie intraveineuse dès que possible après l'exposition que possible



*Les Agents Cholinergique bloquants - antagonistes:

Des agents bloquants cholinergiques sont des composés qui empêchent l'acétylcholine à partir de la stimulation du site récepteur et donc agissent comme des antagonistes. Ces composés sont en concurrence avec l'acétylcholine pour les sites récepteurs. Ils ne se produisent pas un effet excitant, mais plutôt de limiter les effets de l'acétylcholine excitant.

Les effets dépresseurs nerf cholinergiques sont les suivants: sécrétions de glandes exocrines comme la salvia, de la sueur et de l'acide gastrique dans l'estomac sont diminués; ton et les mouvements des muscles lisses du tractus gastro-intestinal et bronchioles respiratoires sont réduits à des doses élevées; peut entraîner la mort par insuffisance respiratoire; pupilles sont dilatées; et la paralysie des muscles de l'œil change la forme de la lentille. Etant donné que l'acétylcholine est un neurotransmetteur dans le système nerveux central, il n'est pas surprenant que des changements de comportement peuvent se produire. Bien que les doses normales de l'atropine ne produisent pas les effets comportementaux, des doses toxiques produisent euphorie et de délire.

Scopolamine, un composé ressemblant étroitement à l'atropine, produit de la somnolence et amnésie. Ce médicament est utilisé dans des somnifères sans ordonnance tels que Compoz et Sominex. Les doses toxiques ont le même effet que l'atropine.

L'utilisation thérapeutique de l'atropine et des composés apparentés produire les effets pharmocological précités. Il est utilisé en tant que médicament pour prévenir préopératoire salivaires et les sécrétions bronchiques stimulées par des anesthésiques généraux. Il est utilisé dans les troubles gastro-intestinaux des effets antisécrétoires dans les ulcères et les effets antispasmodiques dans la diarrhée. L'atropine peut également être utilisée avant l'examen de la vue.

L'atropine peut être utilisé comme un antidote pour l'empoisonnement aux organophosphorés causée par l'inhibition de la cholinestérase. L'atropine sert d'agent de blocage efficace de l'excès de l'acétylcholine mais ne fait rien pour inverser l'inhibition de la cholinestérase.

Il ya plusieurs façons de traiter les patients qui ont été exposés aux organophosphates. Une façon est d'inhiber l'action de l'acétylcholine. Cette inhibition est réalisée par l'administration d'un antagoniste cholinergique. Ces antagonistes se lient aux récepteurs de l'acétylcholine post-synaptiques, ce qui empêche l'ouverture des canaux ioniques. Ces canaux ioniques, lorsqu'il est ouvert, provoquent les cellules post-synaptiques pour devenir dépolarisée, générer des potentiels d'action. L'antagoniste le plus couramment utilisé pour traiter l'exposition organophosphoré est l'atropine. L'atropine est naturellement présent dans l'usine de la belladone, et il est habituellement une neurotoxine puissante. Cependant, lorsqu'il est administré en réponse à l'exposition aux organophosphorés, il empêche l'acétylcholine qui s'est accumulée dans la jonction neuromusculaire de se lier à son récepteur. Cette inhibition supprime efficacement l'excès de l'acétylcholine.

La toxine botulique résultant de bactéries dans les aliments mal conservés agit en empêchant la libération de l'acétylcholine stocké de toutes les terminaisons nerveuses cholinergiques. Les impulsions nerveuses sont empêchés d'atteindre les muscles provoquant une paralysie respiratoire et la mort.

Botox est actuellement un traitement approuvé pour éliminer les rides du visage, mais doit être répétée à plusieurs mois.