Pharmacologie - Les Médicaments Approuvés Pour Le Traitement De La Maladie De Parkinson

Les Médicaments Approuvés Pour Le Traitement De La Maladie De Parkinson:

Les médicaments actuellement disponibles offrent un soulagement temporaire des symptômes de la maladie, mais ils n'ont pas arrêter ou inverser la dégénérescence neuronale causée par la maladie.

 A. La lévodopa et carbidopa:

La lévodopa est un précurseur métabolique de la dopamine. Il rétablit la neurotransmission dopaminergique dans le striatum par l'amélioration de la synthèse de la dopamine dans les neurones survivants de la substantia nigra. Chez les patients atteints de la maladie au début, le nombre de neurones dopaminergiques résiduels dans la substantia nigra (typiquement de l'ordre de 20 pour cent de la normale) est suffisant pour la conversion de la lévodopa en dopamine. Ainsi, chez les nouveaux patients, la réponse thérapeutique à la lévodopa est conforme, et le patient se plaint rarement que les effets de la drogue "portent." Malheureusement, avec le temps, le nombre de neurones diminue, et moins de cellules sont capables de prendre la lévodopa jusqu'à exogène et la conversion de la dopamine pour le stockage et la libération subséquente. Par conséquent, une fluctuation de commande de moteur développe. Aide apportée par la lévodopa est uniquement symptomatique, et elle ne dure que pendant que le médicament est présent dans le corps. Les effets de la lévodopa sur le SNC peuvent être grandement améliorées par la co-administration de carbidopa, un inhibiteur de la décarboxylase dopa qui ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.

1 Mécanisme d'action:

une. La lévodopa: Parce que les résultats de la dopamine du parkinsonisme insuffisante dans des régions spécifiques du cerveau, des tentatives ont été faites pour reconstituer la déficience en dopamine. La dopamine elle-même ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique, mais son précurseur immédiat, la lévodopa, est activement transporté dans le système nerveux central et est convertie en dopamine dans le cerveau. De fortes doses de lévodopa est nécessaire, car une grande partie de la drogue est décarboxylé en dopamine dans la périphérie, entraînant des effets secondaires qui incluent la nausée, des vomissements, des troubles du rythme cardiaque et une hypotension.

b. Carbidopa:

La carbidopa, un inhibiteur de la dopa décarboxylase, diminue le métabolisme de la lévodopa dans le tractus gastro-intestinal et les tissus périphériques, ce qui augmente la disponibilité de la lévodopa pour le SNC. L'addition de carbidopa réduit la dose de lévodopa nécessaire par quatre à cinq fois et, par conséquent, diminue la gravité des effets secondaires liés à la dopamine formée de manière périphérique.

 2 Actions:

Lévodopa diminue la rigidité, des tremblements et autres symptômes de la maladie de Parkinson.

 3 utilisations thérapeutiques:

 Lévodopa en association avec la carbidopa est un schéma thérapeutique puissant et efficace actuellement disponible pour traiter la maladie de Parkinson. Dans environ deux tiers des patients atteints de la maladie de Parkinson, le traitement de lévodopa-carbidopa réduit considérablement la gravité de la maladie au cours des premières années de traitement. Les patients ont ensuite connaissent habituellement une baisse de la réponse au cours de la troisième à la cinquième année de traitement.

4 Absorption et métabolisme:

 Le médicament est rapidement absorbé par l'intestin grêle (quand il est vide de nourriture). La lévodopa a une demi-vie extrêmement courte (1 à 2 heures), ce qui entraîne des variations dans la concentration plasmatique. Ceci peut produire des fluctuations de la réponse motrice, qui se corrèlent généralement avec les concentrations plasmatiques de lévodopa, ou peut-être à l'origine de la plus gênante phénomène "on-off", dans lequel les fluctuations motrices ne sont pas liées à des taux plasmatiques d'une manière simple. Les fluctuations motrices peuvent conduire le patient à perdre tout à coup la mobilité et de l'expérience des tremblements, crampes normales, et l'immobilité. L'ingestion de repas, surtout si riche en protéines, interfère avec le transport de la lévodopa dans le SNC. De grands acides aminés neutres (par exemple, leucine et isoleucine), en concurrence avec la lévodopa pour l'absorption par l'intestin et pour le transport à travers la barrière hémato-encéphalique. Ainsi, la lévodopa doit être pris sur un estomac vide, généralement 45 minutes avant un repas. Retrait du médicament doit être progressive.

5 effets indésirables.:

. Effets périphériques:

 Anorexie, des nausées, et des vomissements se produisent en raison de la stimulation de la zone de déclenchement des chimiorécepteurs de la moelle. Tachycardie et extrasystoles ventriculaires résultent de l'action dopaminergique sur le cœur. Une hypotension peut également se développer. L'action adrénergique sur l'iris provoque une mydriase, et, chez certains individus, troubles de la crase sanguine et une réaction positive au test de Coombs sont vus. La salive et l'urine sont d'une couleur brunâtre à cause de pigment de mélanine produite à partir de l'oxydation des catécholamines.

b. Effets sur le SNC:

Hallucinations visuelles et auditives et des mouvements anormaux involontaires (dyskinésies) peuvent se produire. Ces effets sur le SNC sont à l'opposé des symptômes parkinsoniens et reflètent la suractivité de la dopamine sur les récepteurs dans les noyaux gris centraux. La lévodopa peut aussi causer des changements de l'humeur, la dépression, la psychose et l'anxiété.

6 Interactions:. L'vitamine pyridoxine (B6) augmente la ventilation périphérique de la lévodopa et diminue son efficacité. L'administration concomitante d'inhibiteurs de la lévodopa et de la monoamine oxydase (IMAO), comme la phénelzine, peut produire une crise d'hypertension provoquée par une production accrue de catécholamines. Par conséquent, la prudence est nécessaire quand ils sont utilisés simultanément. Chez de nombreux patients psychotiques, la lévodopa aggrave les symptômes, peut-être par l'accumulation de catécholamines centrales. Chez les patients atteints de glaucome, le médicament peut provoquer une augmentation de la pression intra-oculaire. Les patients cardiaques doivent être étroitement surveillés en raison de l'évolution possible des arythmies cardiaques. Les médicaments antipsychotiques sont généralement contre-indiqués chez les patients parkinsoniens, car ceux-ci bloquent puissamment récepteurs de la dopamine et de produire eux-mêmes un syndrome parkinsonien. Cependant de faibles doses de certains antipsychotiques «atypiques» sont parfois utilisés pour traiter les symptômes psychiatriques induites par la lévodopa.

B. La sélégiline et la rasagiline:

Sélégiline a également appelé déprényl, inhibe sélectivement la MAO de type B (qui métabolise la dopamine) à doses faibles à modérées mais n'inhibe pas la MAO de type A (qui métabolise la noradrénaline et de la sérotonine), sauf à des doses recommandées ci-dessus, où il perd sa sélectivité. Par, conséquent, la diminution du métabolisme de la dopamine, de la sélégiline a été trouvée pour augmenter les niveaux de dopamine dans le cerveau. Par conséquent, elle améliore l'action de la lévodopa lorsque ces médicaments sont administrés en même temps. La sélégiline réduit considérablement la dose requise de la lévodopa. Contrairement non sélectif IMAO, la sélégiline aux doses recommandées a peu de potentiel pour provoquer des crises hypertensives. Cependant, si la sélégiline est administré à des doses élevées, la sélectivité de la drogue est perdu, et que le patient est à risque pour une hypertension artérielle sévère. Selegilineis métabolisé à la méthamphétamine et l'amphétamine, dont les propriétés stimulantes peuvent produire l'insomnie si le médicament est administré au plus tard midafternoon. Rasagiline, un inhibiteur irréversible et sélective de cerveau de la monoamine oxydase de type B, a cinq fois la puissance de la sélégiline. Contrairement à la sélégiline, rasagiline n'est pas métabolisé en une substance semblable à l'amphétamine.

C. d'inhibiteurs de la catéchol-O-méthyltransférase:

Normalement, la méthylation de la lévodopa par la catéchol-O-méthyltransférase (COMT) de 3-O-méthyldopa est une voie mineure du métabolisme de la lévodopa. Cependant, lorsque l'activité de la dopamine décarboxylase périphérique est inhibée par la carbidopa, une concentration importante du 3-O-méthyldopa est formé qui entre en compétition avec la lévodopa pour le transport actif dans le SNC. L'inhibition de la COMT par l'entacapone ou tolcapone conduit à une diminution des concentrations plasmatiques de 3-O-méthyldopa, l'augmentation de l'absorption de la lévodopa central, et plus grandes concentrations de dopamine dans le cerveau. Ces deux agents ont été démontrés à réduire les symptômes de phénomènes "port-off» observés chez les patients qui reçoivent la lévodopa-carbidopa. L'entacapone et la tolcapone sont des dérivés de nitrocatéchol que sélective et réversible inhibant la COMT. Les deux médicaments diffèrent principalement par leur pharmacocinétique et, dans certains effets indésirables.

. 1 Pharmacocinétique:

L'absorption orale des deux médicaments se produit facilement et n'est pas influencée par la nourriture. Ils sont fortement liés à l'albumine plasmatique (> 98 pour cent), avec des volumes limités de distribution. Tolcapone diffère de l'entacapone en ce que l'ancien pénètre la barrière hémato-encéphalique et inhibe la COMT dans le SNC. Cependant, l'inhibition de la COMT dans la périphérie semble être la principale action thérapeutique. Tolcapone a une relativement longue durée d'action (probablement en raison de son affinité pour l'enzyme) par rapport à l'entacapone, ce qui nécessite un dosage plus fréquent. Les deux médicaments sont largement métabolisés et éliminés dans les fèces et l'urine. La dose peut être ajustée chez les patients atteints de cirrhose modérée ou sévère.

. 2 effets indésirables:

 Les deux médicaments présentent des effets indésirables qui sont observés chez les patients prenant la lévodopa-carbidopa, y compris la diarrhée, hypotension orthostatique, des nausées, l'anorexie, les dyskinésies, les hallucinations et des troubles du sommeil. Plus grave, une nécrose hépatique fulminante est associé à l'utilisation de tolcapone. Par conséquent, il doit être utilisé, avec une surveillance de la fonction hépatique adéquate, que chez les patients chez qui les autres modalités ont échoué. L'entacapone ne présente pas cette toxicité et a largement remplacé tolcapone.

D. des agonistes des récepteurs de la dopamine:

Ce groupe de composés anti-Parkinson comprend bromo criptine, un dérivé de l'ergot de seigle, et de nouveaux médicaments, nonergot, ropinirole, le pramipexole et la rotigotine. Ces agents ont des durées d'action plus longue que celle de la lévodopa et, par conséquent, se sont révélés efficaces chez les patients présentant des fluctuations dans leur réponse à la lévodopa. Le traitement initial avec les nouveaux médicaments est associé notamment avec moins de risques de développer des dyskinésies et des fluctuations motrices par rapport aux patients a commencé avec la lévodopa. Bromocriptine, le pramipexole, ropinirole et sont tous efficaces chez les patients atteints de la maladie de Parkinson avancée compliquée par des fluctuations motrices et dyskinésies. Cependant, ces médicaments sont inefficaces chez les patients qui ont montré l'absence de réponse thérapeutique à la lévodopa. L'apomorphine est également utilisé dans les stades sévères et avancés de la maladie comme un agoniste de la dopamine injectable pour compléter les médicaments oraux couramment prescrits.

. Une Bromocriptine:

 La bromocriptine, un dérivé de l'alcaloïde vasoconstricteur, l'ergotamine, est un agoniste des récepteurs de la dopamine. La dose est augmentée progressivement pendant une période de 2 à 3 mois. Les effets secondaires limitent sévèrement l'utilité des agonistes de la dopamine. Les actions de la bromocriptine sont semblables à ceux de la lévodopa, sauf que des hallucinations, une confusion, le délire, la nausée et hypotension orthostatique sont plus courants, tandis que la dyskinésie est moins important. Dans la maladie psychiatrique, la bromocriptine et de la lévodopa peut provoquer l'état mental de s'aggraver. Problèmes cardiaques graves peuvent se développer, en particulier chez les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde. Chez les patients présentant une maladie vasculaire périphérique, une aggravation de se le vasospasme, et chez les patients présentant un ulcère gastro-duodénal, il ya une aggravation de l'ulcère. Parce que la bromocriptine est un dérivé de l'ergot de seigle, il a le potentiel de causer une fibrose pulmonaire et rétropéritonéale.

2 apomorphine, pramipexole, ropinirole et la rotigotine.:

 Ce sont des agonistes de la dopamine nonergot qui ont été approuvés pour le traitement de la maladie de Parkinson. Le pramipexole et le ropinirole sont des agonistes au niveau des récepteurs de la dopamine. L'apomorphine et la rotigotine sont nouveaux agonistes de la dopamine disponible dans les systèmes de livraison injectables et transdermiques, respectivement. L'apomorphine est destiné à être utilisé pour le traitement aigu de la hypomobilité "off" phénomène. Ces agents atténuer les déficits moteurs dans les deux patients levodopanaïve (patients n'ayant jamais été traités par la lévodopa) et les patients atteints de la maladie de Parkinson avancée qui prennent la lévodopa. agonistes de la dopamine peuvent retarder la nécessité de recourir à un traitement par la lévodopa dans la maladie de Parkinson précoce et peuvent diminuer la dose de lévodopa dans la maladie de Parkinson avancée. Contrairement aux dérivés de l'ergotamine, le pramipexole et le ropinirole n'aggravent pas vasospasme périphérique, et ils ne provoquent pas de fibrose. Nausées, hallucinations, insomnie, étourdissements, la constipation et l'hypotension orthostatique sont parmi les effets secondaires plus pénibles de ces médicaments, mais les dyskinésies sont moins fréquents qu'avec la lévodopa. La dépendance du pramipexole sur la fonction rénale pour son élimination ne peut pas être trop souligné. Par exemple, la cimétidine, qui inhibe la sécrétion tubulaire rénale de bases organiques, augmente la demi-vie de pramipexole de 40 pour cent. On a montré que les fluoroquinolones et d'autres inhibiteurs de l'enzyme hépatique CYP1A2 pour inhiber le métabolisme du ropinirole et de renforcer l'ASC (aire sous la concentration vs temps) courbe d'environ 80 pour cent. La rotigotine est un agoniste de la dopamine utilisés dans le traitement des signes et des symptômes de la maladie de Parkinson à un stade précoce. Il est administré sous forme de timbre transdermique une fois par jour qui permet même pharmacocinétique sur 24 heures.

E. amantadine:

Il a été découvert par hasard que l'amantadine médicament antiviral, qui est efficace dans le traitement de l'influenza, a une action de antiparkinsoniens. L'amantadine a plusieurs effets sur un certain nombre de neurotransmetteurs impliqués dans l'apparition de la maladie de Parkinson, y compris l'augmentation de la libération de dopamine, bloquant les récepteurs cholinergiques, et l'inhibition de la N-méthyl-D-aspartate (NMDA), le type de récepteurs du glutamate. Les données actuelles soutient une action au niveau des récepteurs NMDA que l'action principale à des concentrations thérapeutiques. [Note: Si la libération de dopamine est déjà au maximum, l'amantadine n'a aucun effet.] Le médicament peut provoquer de l'agitation, de l'agitation, de la confusion et des hallucinations, et, à fortes doses, il peut induire une psychose toxique aiguë. Hypotension orthostatique, rétention urinaire, œdème périphérique, et la bouche sèche peuvent également se produire. L'amantadine est moins efficace que la lévodopa, et la tolérance se développe plus facilement. Toutefois, l'amantadine a moins d'effets secondaires. Le médicament a peu d'effet sur le tremblement, mais il est plus efficace que les anticholinergiques contre la rigidité et la bradykinésie.

F.Agents  Antimuscarinic:

Les agents anti-muscariniques sont beaucoup moins efficaces que la lévodopa et ne jouent qu'un rôle adjuvant dans le traitement de antiparkinsoniens. Les actions de la benztropine, trihexyphénidyle, procyclidine, et bipéridène sont similaires, toutefois certains patients peuvent répondre plus favorablement à un médicament. Chacun de ces médicaments peuvent induire des changements d'humeur et de produire la xérostomie (sécheresse de la bouche) et des problèmes visuels, comme le font tous les bloqueurs muscariniques. Ils interfèrent avec le péristaltisme gastro-intestinal et sont contre-indiqués chez les patients atteints de glaucome, l'hyperplasie prostatique ou une sténose du pylore. Le blocage de la transmission cholinergique produit des effets similaires à l'augmentation de la transmission dopaminergique (encore une fois, en raison de la création d'un déséquilibre dans le rapport de la dopamine / acétylcholine). Les effets indésirables sont similaires à ceux provoqués par de fortes doses d'atropine, par exemple, la dilatation des pupilles, confusion, hallucination, tachycardie sinusale, la rétention urinaire, constipation, sécheresse de la bouche.