Pharmacologie - Les Agonistes Adrénergiques D'action Directe

Les agonistes adrénergiques d'action directe se lient aux récepteurs adrénergiques sans interagir avec le neurone présynaptique. Le récepteur activé lance la synthèse de seconds messagers et les signaux intracellulaires ultérieurs. En tant que groupe, ces agents sont largement utilisés cliniquement.

A. épinéphrine:

L'épinéphrine est l'un des quatre catécholamines (adrénaline, noradrénaline, la dopamine, dobutamine) et couramment utilisés en thérapie. Les trois premiers sont naturellement présents dans le corps en tant que neurotransmetteurs, et celui-ci est un composé synthétique. L'épinéphrine est synthétisé à partir de la tyrosine dans la médullosurrénale et publié, avec de petites quantités de norépinéphrine, dans la circulation sanguine. Épinéphrine interagit avec deux récepteurs α et β de. A faibles doses, les effets β (vasodilatation) sur le système vasculaire prédominent, alors que des doses élevées, les effets α (vasoconstriction) sont les plus forts.

. 1 Actions:

Une. Cardiovasculaire: Les principales actions de l'adrénaline sont sur le système cardiovasculaire. L'adrénaline renforce la contractilité du myocarde (inotrope positif: β1action) et augmente son taux de contraction (chronotrope positif: β1 action). Par conséquent, le débit cardiaque augmente. Avec ces effets proviennent exigences accrues d'oxygène sur le myocarde. L'adrénaline active les récepteurs β1 sur les reins pour provoquer la libération de rénine. La rénine est une enzyme impliquée dans la production de l'angiotensine II, un puissant vasoconstricteur. L'adrénaline resserre les artérioles de la peau, les muqueuses et les viscères (α effets), et il dilate les vaisseaux allant vers le foie et le muscle squelettique (β2 effets). Le débit sanguin rénal est diminué. Par conséquent, l'effet cumulatif est une augmentation de la pression artérielle systolique, associée à une légère diminution de la pression diastolique.

b. Respiratoire: adrénaline provoque une bronchodilatation puissant en agissant directement sur le muscle lisse bronchique (action de β2). Cette action libère tous bronchoconstriction induite par l'histamine ou allergique connu. Dans le cas de choc anaphylactique, ce qui peut sauver la vie. Chez les personnes souffrant d'une crise d'asthme aiguë, l'épinéphrine soulage rapidement la dyspnée (respiration difficile) et augmente le volume courant (volume de gaz inspirés et expirés). L'adrénaline inhibe également la libération de médiateurs de l'allergie tels que l'histamine par les mastocytes.

c. Hyperglycémie: adrénaline a un effet significatif hyperglycémique raison de l'augmentation de la glycogénolyse dans le foie (β2 effet), augmentation de la libération de glucagon (effet de β2), et une diminution de la libération de l'insuline (effet α2). Ces effets sont médiés par l'intermédiaire du mécanisme de l'AMPc.

d. Lipolyse: épinéphrine initie la lipolyse par son activité agoniste sur les récepteurs β du tissu adipeux, qui, lors de la stimulation, activent l'adénylcyclase à augmenter les taux d'AMPc. cAMP stimule une lipase sensible aux hormones, qui hydrolyse les triglycérides pour libérer les acides gras et le glycérol.

. 2 Biotransformations:

 Épinéphrine, comme les autres catécholamines, est métabolisé par deux voies enzymatiques: MAO et COMT, qui a S-adénosylméthionine comme cofacteur. Les métabolites finaux trouvés dans l'urine sont métanéphrine et acide vanillylmandélique. [Remarque: L'urine contient également normétanéphrine, un produit du métabolisme noradrénaline.]

. 3 utilisations thérapeutiques:

Une. Bronchospasme: épinéphrine est le médicament principal utilisé dans le traitement d'urgence d'un état des voies respiratoires quand bronchoconstriction a entraîné une diminution des échanges respiratoires. Ainsi, dans le traitement de l'asthme aigu et choc anaphylactique, l'épinéphrine est le médicament de choix. Au bout de quelques minutes après l'administration sous-cutanée, grandement amélioré échange respiratoire est observée, et l'administration peut être répétée au bout de quelques heures. Cependant, les agonistes de la β2 sélectifs, tels que l'albutérol, sont actuellement favorisées dans le traitement de l'asthme chronique en raison d'une plus longue durée d'action et effet stimulateur cardiaque minimale.

b. Choc anaphylactique: épinéphrine est le médicament de choix pour le traitement des réactions d'hypersensibilité de type en réponse à des allergènes.

c. Arrêt cardiaque: L'épinéphrine peut être utilisé pour restaurer le rythme cardiaque chez les patients ayant fait un arrêt cardiaque indépendamment de la cause.

d. Anesthésiques: solutions anesthésiques locaux contiennent généralement 1:100.000 parties épinéphrine. L'effet du médicament est d'augmenter considérablement la durée de l'anesthésie locale. Elle le fait en produisant une vasoconstriction au niveau du site d'injection, ce qui permet à l'anesthésie locale de persister au niveau du site d'injection avant d'être absorbé dans la circulation et métabolisé. Solutions très faibles de l'épinéphrine (1:100.000) peuvent également être utilisés par voie topique pour vasoconstriction des muqueuses de contrôler suintement de sang capillaire.

4 Pharmacocinétique. Adrénaline a un début rapide, mais une brève durée d'action (en raison de la dégradation rapide). La voie préférée est intramusculaire (cuisse antérieure) due à l'absorption rapide. En situation d'urgence, l'épinéphrine est administré par voie intraveineuse (IV) de l'apparition plus rapide de l'action. Il peut également être administré par voie sous cutanée, par sonde endotrachéale, et par inhalation. L'administration orale est inefficace, parce que l'adrénaline et les autres catécholamines sont inactivées par les enzymes intestinales. Seuls les métabolites sont excrétés dans l'urine.

. 5 effets indésirables:

une. SNC Perturbations: L'épinéphrine peut produire des effets néfastes sur le SNC qui comprennent l'anxiété, la peur, la tension, les maux de tête, et le tremblement.

b. Hémorragie: Le médicament peut induire une hémorragie cérébrale à la suite d'une élévation marquée de la pression sanguine.

c. Les arythmies cardiaques: L'épinéphrine peut déclencher des arythmies cardiaques, en particulier si le patient reçoit la digoxine.

d. Œdème pulmonaire: L'épinéphrine peut provoquer un œdème pulmonaire.

6 Interactions.:

une. Hyperthyroïdie: épinéphrine peut être amélioré actions cardiovasculaires chez les patients souffrant d'hyperthyroïdie. Si l'épinéphrine est nécessaire dans un tel individu, la dose doit être réduite. Le mécanisme semble impliquer une production accrue de récepteurs adrénergiques sur le système vasculaire de l'individu hyperthyroïdie, conduisant à une réponse hypersensible.

b. Cocaïne: En présence de cocaïne, de l'épinéphrine produit des actions cardio-vasculaires exagérée, parce que la cocaïne empêche la recapture des catécholamines dans le neurone adrénergique. Ainsi, comme la norépinéphrine, l'épinéphrine reste au niveau du site du récepteur pendant des périodes de temps plus longues.

c. Diabète: L'adrénaline augmente la libération de réserves endogènes de glucose. Dans le diabétique, les doses d'insuline peuvent être augmentées.

d. β-bloquants: Ceux-ci empêchent les effets de l'adrénaline sur les récepteurs β, laissant la stimulation des récepteurs α à l'unanimité. Cela peut conduire à une augmentation de la résistance périphérique et une augmentation de la pression artérielle.

e. anesthésiques inhalés: Ces agents sensibiliser le cœur aux effets de l'adrénaline, ce qui peut conduire à une tachycardie.

B. noradrénaline:

Parce que la noradrénaline est le neuromédiateur de nerfs adrénergiques, il devrait, en théorie, de stimuler tous les types de récepteurs adrénergiques. Dans la pratique, lorsque le médicament est administré à des doses thérapeutiques pour les humains, le récepteur α-adrénergique est la plus touchée.

. Une action cardio-vasculaire:

Une. Vasoconstriction: la noradrénaline provoque une augmentation de la résistance périphérique due à une vasoconstriction intense de la plupart des lits vasculaires, y compris les reins (effet α1). À la fois systolique et diastolique augmentation de la pression artérielle. [Remarque: la noradrénaline entraîne une plus grande vasoconstriction que ne l'épinéphrine, car il n'induit pas de vasodilatation compensatoire via les récepteurs β2 sur les vaisseaux sanguins fournissant les muscles squelettiques, etc Le faible activité de β2 de la noradrénaline explique aussi pourquoi il n'est pas utile dans le traitement de l'asthme.]

b. Baroréceptrice réflexe: Dans le tissu cardiaque isolé, la noradrénaline stimule la contractilité cardiaque. In vivo, cependant, peu (le cas échéant) la stimulation cardiaque est notée. Cela est dû à l'augmentation de la pression sanguine qui induit une augmentation de l'activité réflexe vagal, en stimulant les barorécepteurs. Cette bradycardie réflexe est suffisante pour contrecarrer les actions locales de la noradrénaline sur le cœur, même si la rémunération réflexe n'affecte pas les effets inotropes positifs du médicament.

c. Effet de l'atropine prétraitement: Lorsque l'atropine, qui bloque la transmission des effets vagaux, est donné avant la noradrénaline, la stimulation du cœur par la noradrénaline est évident que la tachycardie.

. 2 utilisations thérapeutiques: la noradrénaline est utilisé pour traiter le choc, car

il augmente la résistance vasculaire et, par conséquent, augmente la pression sanguine. D'autres actions de la noradrénaline ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Il n'est jamais utilisé pour l'asthme ou en combinaison avec des anesthésiques locaux. La norépinéphrine est un vasoconstricteur puissant et provoque une extravasation (rejet de sang provenant de la cuve dans les tissus), le long du site d'injection. Altération de la circulation à partir de la noradrénaline peut être traitée avec l'antagoniste des récepteurs α-phentolamine. [Remarque: Lorsque la noradrénaline est utilisée comme un médicament, il est parfois appelé lévartérénol.]

. 3 Pharmacocinétique:

 La noradrénaline peut être administrée par voie IV pour début d'action rapide. La durée d'action est de 1 à 2 minutes après la fin de la période de perfusion. Il est faiblement absorbé après injection sous-cutanée et est détruite dans l'intestin s'il est administré par voie orale. Le métabolisme est similaire à celle de l'épinéphrine.

. 4 effets indésirables:

 Ceux-ci sont analogues à ceux de l'épinéphrine. En outre, la noradrénaline peut causer le blanchiment et la desquamation de la peau le long d'une veine injectée (en raison de l'extrême vasoconstriction).

C. isoprotérénol:

Isoprotérénol est une catécholamine synthétique à action directe qui stimule principalement la fois β1 et récepteurs β2-adrénergique. Son non-sélectivité est l'un de ses inconvénients et la raison pour laquelle il est rarement utilisé en thérapeutique. Son action sur les récepteurs α est insignifiant.

. 1 Actions:

Une. Cardiovasculaire: isoprotérénol produit une stimulation intense du cœur à augmenter son taux et la force de contraction, provoquant augmentation du débit cardiaque. Il est aussi actif que l'épinéphrine à cette action et, par conséquent, est utile dans le traitement de l'auriculo-ventriculaire (AV) bloc ou un arrêt cardiaque. Isoprotérénol dilate les artérioles du muscle squelettique (effet de β2), résultant de la résistance périphérique diminué. En raison de son action stimulatrice cardiaque, il peut augmenter la pression artérielle systolique légèrement, mais elle réduit considérablement artérielle moyenne et la pression artérielle diastolique.

b. Pulmonaire: produits d'inhalation d'isoprotérénol ne sont plus

Disponible aux Etats-Unis.

c. Autres effets: Autres actions sur les récepteurs β, tels que le sucre sanguin accru et augmentation de la lipolyse peut être démontré, mais ne sont pas cliniquement significative.

2 utilisations thérapeutiques:. Isoprotérénol peut être utilisé pour stimuler le cœur en cas d'urgence.

3 Pharmacocinétique. Isoprotérénol est un substrat marginal pour COMT

et est stable à l'action de la MAO.

. 4 effets indésirables: Les effets indésirables de l'isoprotérénol sont similaires à

Ceux de l'épinéphrine.

D. Dopamine:

La dopamine, le précurseur métabolique immédiat de la noradrénaline, se produit naturellement dans le système nerveux central dans les noyaux gris centraux, où il fonctionne comme un neurotransmetteur, ainsi que dans la médullosurrénale. La dopamine peut activer les récepteurs α-et β-adrénergiques. Par exemple, à fortes doses, il peut provoquer une vasoconstriction en activant les récepteurs de α1, alors que des doses plus faibles, il stimule les récepteurs cardiaques β1. En outre, D1and récepteurs dopaminergiques D2, distincts des α-et β-adrénergiques, se produisent dans le périphérique et mésentérique lit vasculaires rénales, où la liaison de la dopamine produit une vasodilatation. Récepteurs D2 sont également présents sur les neurones adrénergiques présynaptiques, où leur activation interfère avec la libération de norépinéphrine.

. 1 Actions:

Une. Cardiovasculaire: dopamine exerce un effet stimulant sur les récepteurs β1 du cœur, ayant à la fois effets inotropes et chronotropes. A des doses très élevées, la dopamine active les récepteurs α1 sur le système vasculaire, ce qui entraîne une vasoconstriction.

b. Rénale et viscérale: Dopamine dilate les artérioles rénales et splanchniques en activant les récepteurs dopaminergiques, ce qui augmente le flux sanguin vers les reins et les autres viscères. Ces récepteurs ne sont pas affectés par les médicaments β-bloquant α-ou. Par conséquent, la dopamine est cliniquement efficace dans le traitement de choc, dans lequel des augmentations significatives de l'activité sympathique pourraient compromettre la fonction rénale. [Remarque: les récepteurs dopaminergiques similaires sont trouvés dans les ganglions nerveux autonomes et dans le SNC.]

. 2 Utilisations thérapeutiques: La dopamine est le médicament de choix pour le choc cardiogénique et septique et est administré par perfusion continue. Il augmente la pression sanguine en stimulant les récepteurs β1 sur le cœur pour augmenter le débit cardiaque et α1 récepteurs sur les vaisseaux sanguins pour augmenter la résistance périphérique totale. En outre, elle améliore la perfusion dans les zones rénales et splanchniques, comme décrit ci-dessus. Augmentation du flux sanguin dans le rein augmente la vitesse de filtration glomérulaire et provoque une diurèse de sodium. A cet égard, la dopamine est de loin supérieure à la noradrénaline, ce qui diminue l'apport de sang aux reins et peut provoquer l'arrêt rénale. Il est également utilisé pour traiter l'hypotension sévère et d'insuffisance cardiaque congestive, principalement chez les patients présentant une résistance vasculaire périphérique est faible ou normal et chez les patients qui ont une oligurie.

3 effets indésirables.

 Une surdose de dopamine produit les mêmes effets que la stimulation sympathique. La dopamine est rapidement métabolisée en acide homovanillique par la MAO ou COMT, et ses effets indésirables (nausées, hypertension et arythmie) sont, par conséquent, de courte durée.

E. Fenoldopam:

Fénoldopam est un agoniste des récepteurs dopaminergiques peirpheral D1, et il a aussi une affinité modérée pour les récepteurs α2. Il est utilisé comme un vasodilatateur à action rapide pour traiter l'hypertension sévère chez les patients hospitalisés, sur les artères coronaires, des artérioles rénales et des artères mésentériques. Fénoldopam est un mélange racémique, et l'isomère R est le composant actif. Il subit un important métabolisme de premier passage et dispose d'une élimination à 10 minutes de la demi-vie après la perfusion IV. Maux de tête, bouffées de chaleur, étourdissements, nausées, vomissements, tachycardie et (en raison de la vasodilatation) peut être observé avec cet agent.

F. dobutamine:

. 1 Actions:

 La dobutamine est une catécholamine synthétique à action directe qui est une β1

 Agoniste du récepteur. Il est disponible sous forme d'un mélange racémique. L'un des stéréo-isomères a une activité de stimulation. Il augmente le taux de cardiaque et de la production avec peu d'effets vasculaires.

. 2 utilisations thérapeutiques:

La dobutamine est utilisé pour augmenter le débit cardiaque dans l'insuffisance cardiaque congestive aiguë ainsi que pour le soutien inotrope après une chirurgie cardiaque. Le médicament augmente le débit cardiaque et n'élève pas significativement besoins en oxygène du myocarde, un avantage majeur par rapport aux autres médicaments sympathomimétiques.

3 Effets indésirables:. Dobutamine doit être utilisé avec prudence dans la fibrillation auriculaire, parce que le médicament augmente la conduction AV. D'autres effets indésirables sont les mêmes que ceux de l'épinéphrine. La tolérance peut se développer sur une utilisation prolongée.

G. Oxymetazoline:

Oxymetazoline est un agoniste adrénergique synthétique à action directe qui stimule à la fois α1 et récepteurs α2-adrénergiques. Il est principalement utilisé localement dans l'œil ou le nez comme un vasoconstricteur. Oxymetazoline se trouve dans un grand nombre sur le compteur à court terme spray nasal décongestionnant produits (appliquées toutes les 12 heures) ainsi que dans les gouttes ophtalmiques pour le soulagement de la rougeur des yeux de la baignade, le rhume et les lentilles de contact. Le mécanisme d'action de l'oxymétazoline est la stimulation directe des récepteurs α sur les vaisseaux sanguins alimentant la muqueuse nasale et la conjonctive pour réduire le flux sanguin et la congestion de baisse. Oxymetazoline est absorbé dans la circulation systémique quelle que soit la voie d'administration et peut produire nervosité, maux de tête, et des troubles du sommeil. Lorsqu'il est administré dans le nez, la gravure de la muqueuse nasale et des éternuements peuvent se produire. Congestion de rebond et de la dépendance sont observées avec l'utilisation à long terme.

H. phényléphrine:

Phényléphrine est un médicament à action directe, adrénergique synthétique qui se lie principalement à α1

 Récepteurs. Ce n'est pas un dérivé de catéchol et, par conséquent, pas un substrat pour la COMT. Phényléphrine est un vasoconstricteur qui soulève à la fois des pressions systolique et diastolique. Elle n'a aucun effet sur le cœur lui-même, mais plutôt induit une bradycardie réflexe lorsqu'il est administré par voie parentérale. Elle est souvent utilisée par voie topique sur les muqueuses nasales et dans des solutions ophtalmiques pour une mydriase. Actes de phényléphrine comme décongestionnant nasal (appliqués toutes les 4 heures) et produit une vasoconstriction. Le médicament est utilisé pour augmenter la pression artérielle et de mettre fin à des épisodes de tachycardie supraventriculaire (action cardiaque rapide due à la fois à partir de la jonction AV et oreillettes). De fortes doses peuvent provoquer des maux de tête hypertensive et des irrégularités cardiaques.

I. Clonidine:

La clonidine est un agoniste α2 qui est utilisé dans l'hypertension essentielle pour abaisser la pression artérielle en raison de son action dans le SNC. Il peut être utilisé pour minimiser les symptômes qui accompagnent le retrait des opiacés, la consommation de tabac, et des benzodiazépines. Clonidine agit central pour produire une inhibition des centres vasomoteurs sympathiques, diminuant le flux sympathique à la périphérie. Les effets secondaires les plus communs de la clonidine sont la léthargie, la sédation, constipation, et la xérostomie. Ces effets diminuent généralement avec la progression de la thérapie ou la réduction de la dose. La cessation brusque doit être évitée pour prévenir l'hypertension de rebond.

J. Metaproterenol:

Metaproterenol, bien que chimiquement semblable à l'isoprotérénol, n'est pas une catécholamine, et il est résistant à la méthylation par la COMT. L'utilisation de métaprotérénol ces dernières années a diminué en raison de la disponibilité de plus agir, β2 agonistes de plus sélectives.

K. Albuterol et la terbutaline:

Albuterol et la terbutaline sont court-agonistes β2 utilisés principalement comme bronchodilatateurs et administrées par un aérosol-doseur. Terbutaline est utilisée sur l'étiquette comme un relaxant utérin de supprimer le travail prématuré. Les effets secondaires des agonistes β2 sont principalement due à l'activation des récepteurs β2-excessive. Un des effets secondaires les plus courants de ces agents est le tremblement, mais les patients ont tendance à développer une tolérance à cet effet. D'autres effets secondaires incluent l'agitation, l'appréhension et l'anxiété. Les effets indésirables peuvent être réduits en démarrant avec de faibles doses, puis en titrant à des doses plus élevées que la tolérance à la secousse se développe. Agents administrés par voie systémique peuvent provoquer une tachycardie ou arythmie (due à l'activation des récepteurs β1), en particulier chez les patients présentant une maladie cardiaque sous-jacente. Effets indésirables cardiovasculaires augmentent aussi si les patients utilisent inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) de façon concomitante. Il est recommandé qu'il y ait un écart d'environ 2 semaines entre l'utilisation d'un IMAO et un agoniste β2-récepteur.

L. salmétérol et le formotérol:

Salmétérol et le formotérol sont des agonistes sélectifs β2-adrénergique qui sont des bronchodilatateurs à action prolongée. Une dose unique d'un dispositif d'inhalation doseur, tel qu'un inhalateur à poudre sèche, fournit une bronchodilatation prolongée pendant 12 heures, comparativement à moins de 3 heures pour albuterol. Contrairement formotérol, cependant, le salmétérol a un début un peu d'action retardé. Ces agents ne sont pas recommandés en monothérapie, mais sont très efficaces lorsqu'ils sont combinés avec un corticostéroïde. Salmétérol et le formotérol sont les agents de choix pour le traitement de l'asthme nocturne chez les patients prenant d'autres médicaments symptomatiques d'asthme. Agonistes β2-récepteurs inhalés ne doivent pas être utilisés en excès. Décès a été signalé dans lq sur utilisation de ces médicaments.