Pharmacologie - Antagonistes Bêta-Adrénergiques (Les Bêta-Bloquants)

Tous les bloquants de β cliniquement disponibles sont des antagonistes compétitifs. Bloquants β non sélectifs agissent à la fois β1 et récepteurs β2, alors que les antagonistes de β cardiosélectifs bloquent principalement récepteurs β1 [Note: Il n'y a pas cliniquement
antagonistes de β2 utiles.] Ces médicaments diffèrent également en activité sympathomimétique intrinsèque, des effets sur le SNC, le blocage des récepteurs sympathiques, la vasodilatation et la pharmacocinétique. Bien que tous les bloqueurs β abaisser la pression artérielle dans l'hypertension, ils n'induisent pas hypotension orthostatique, parce que les récepteurs adrénergiques de α restent fonctionnelles. Par conséquent, le contrôle sympathique normal du système vasculaire est maintenue. β-bloquants sont également efficaces dans le traitement de l'angine de poitrine, arythmie cardiaque, l'infarctus du myocarde, l'insuffisance cardiaque congestive, l'hyperthyroïdie, le glaucome et en plus de servir à la prophylaxie de la migraine. [Remarque: Les noms de tous les bloqueurs β se terminent par «-olol" sauf pour le labétalol et le carvédilol.]

A. Propranolol: Un antagoniste non sélectif β

Propranolol est le prototype β-adrénergique et bloque les récepteurs β1 et β2 de avec une affinité égale. Préparations à libération prolongée pour le dosage une fois par jour sont disponibles.

. 1 Actions:

une. Cardiovasculaire: Propranolol diminue le débit cardiaque, ayant à la fois inotrope négatif et des effets chronotrope. Il déprime directement l'activité sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire.

La bradycardie résulte limite habituellement la dose du médicament. Au cours de l'exercice ou de stress, lorsque le système nerveux sympathique est activé, les bloqueurs β seront atténuer l'augmentation prévue de la fréquence cardiaque. Le débit cardiaque, le travail et la consommation d'oxygène sont réduites par un blocage des récepteurs β1, et ces effets sont utiles dans le traitement de l'angine de poitrine . Les inhibiteurs de β sont effectives dans l'atténuation des arythmies supraventriculaire, mais en général, ne sont pas efficaces contre les arythmies ventriculaires (sauf ceux induits par l'exercice). À des doses élevées, le propranolol peut causer un effet stabilisant de membrane sur le cœur, mais cet effet est négligeable si le médicament est administré à des doses thérapeutiques.

b. Vasoconstriction périphérique:
Blocage des récepteurs β empêche vasodilatation β2-médiation. La diminution du débit cardiaque entraîne une diminution de la pression artérielle. Ceci déclenche une hypotension vasoconstriction périphérique réflexe qui se traduit par une réduction du flux sanguin vers la périphérie. Chez les patients souffrant d'hypertension, la résistance périphérique totale revient à la normale ou diminue avec l'utilisation à long terme de propranolol. Dans l'ensemble, il ya une réduction progressive des deux pressions artérielles systolique et diastolique chez les patients hypertendus. Aucune hypotension orthostatique se produit, parce que les récepteurs α1-adrénergiques qui contrôlent la résistance vasculaire ne sont pas affectés.

c. Bronchoconstriction: blocage des récepteurs β2 dans les poumons des patients sensibles provoque la contraction du muscle lisse des bronchioles. Cela peut provoquer une crise respiratoire chez les patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) ou l'asthme. Par conséquent, les inhibiteurs β, en particulier, les non sélectifs, sont contre-indiqués chez les patients atteints de BPCO ou d'asthme.

d. Augmentation de la rétention de Na +: Réduction de la pression sanguine provoque une diminution de la perfusion rénale, entraînant une augmentation de la rétention de Na + et le volume de plasma. Dans certains cas, cette réaction compensatoire tend à élever la pression artérielle. Pour ces patients, les inhibiteurs β sont souvent combinés avec un diurétique pour éviter la rétention de Na +.

e. Troubles du métabolisme du glucose: β blocus entraîne une diminution de la glycogénolyse et diminué la sécrétion de glucagon. Par conséquent, si un patient atteint de diabète de type 1 (anciennement insulinodépendant) doit être donné le propranolol, un suivi très attentif de la glycémie est essentielle, car l'hypoglycémie prononcée peut se produire après l'injection d'insuline. β-bloquants atténuent également la réponse physiologique normale à l'hypoglycémie.

f. L'action de l'isoprotérénol bloqué: Tous les bloqueurs β, y compris le propranolol, ont la capacité de bloquer les actions de l'isoprotérénol sur le système cardiovasculaire. Ainsi, en présence d'un inhibiteur de β, l'isoprotérénol ne produit pas non plus la stimulation cardiaque typique ou des réductions de la pression artérielle moyenne et la pression diastolique. [Remarque: En présence d'un bloqueur de β, l'adrénaline ne diminue la pression artérielle diastolique ou stimule le cœur, mais son action vasoconstrictrice (médiée par les récepteurs α) reste intacte. Les actions de la noradrénaline sur le système cardiovasculaire sont médiés principalement par les récepteurs α et sont, par conséquent, pas affectées.]

2 Pharmacocinétique. Après administration orale, le propranolol est presque complètement absorbé parce qu'il est hautement lipophile. Il est soumis à l'effet de premier passage, et seulement environ 25 pour cent de la dose administrée atteint la circulation. Le volume de distribution de propranolol administré par voie orale est très grand (4 litres / kg), et le médicament traverse facilement la barrière hémato-encéphalique. Propranolol est largement métabolisé, et la plupart des métabolites sont excrétés dans l'urine.

. 3 effets thérapeutiques:

une. Hypertension: Propranolol ne réduit pas la pression artérielle chez les personnes ayant une pression artérielle normale. Propranolol abaisse la pression artérielle dans l'hypertension artérielle par plusieurs mécanismes d'action différents. Diminution du débit cardiaque est le principal mécanisme, mais l'inhibition de la libération de rénine par le rein, diminution de la résistance périphérique totale avec l'utilisation à long terme, et une diminution de la décharge sympathique du système nerveux central contribuent également aux effets antihypertenseurs de propranolol.

b. Migraine: propranolol est également efficace pour réduire les épisodes de migraine lorsqu'ils sont utilisés à titre prophylactique. β-bloquants sont précieux dans le traitement de la migraine chronique, parce que ces agents réduisent l'incidence et la gravité des attaques. [Remarque: Lors d'une attaque, le sumatriptan est utilisé, ainsi que d'autres médicaments.]

c. Hyperthyroïdie: Propranolol et d'autres bloqueurs β sont efficaces pour émousser la stimulation sympathique généralisée qui se produit dans l'hyperthyroïdie. Dans l'hyperthyroïdie aiguë (thyroïde de tempête), les bloqueurs β peuvent sauver la vie dans la protection contre les arythmies cardiaques graves.

d. L'angine de poitrine: propranolol diminue le besoin en oxygène du muscle cardiaque et, par conséquent, est efficace pour réduire la douleur dans la poitrine à l'effort qui est commun dans l'angine de poitrine. Le propranolol est donc utile dans le traitement de l'angine chronique stable, mais pas pour le traitement aigu. La tolérance à l'exercice modéré est augmentée, ce qui est mesurable par l'amélioration de l'électrocardiogramme. Toutefois, le traitement par propranolol ne permet pas l'exercice physique intense comme le tennis.


e. Infarctus du myocarde: Propranolol et d'autres bloqueurs β ont un effet protecteur sur le myocarde. Ainsi, les patients qui ont eu un infarctus du myocarde semblent être protégés contre une deuxième crise cardiaque de l'usage prophylactique des inhibiteurs β. En outre, l'administration d'un inhibiteur de β immédiatement après un infarctus du myocarde réduit la taille de l'infarctus et accélère la récupération. Le mécanisme de ces effets peut être un blocage des actions de catécholamines circulantes, ce qui augmenterait la demande en oxygène dans un muscle cardiaque ischémique déjà. Propranolol réduit aussi l'incidence de la mort subite arythmique après un infarctus du myocarde.

. 4 effets indésirables:

une. Bronchoconstriction: Propranolol a un effet grave et potentiellement mortelle côté lorsqu'il est administré à un patient souffrant d'asthme. Une contraction immédiate du muscle lisse des bronchioles empêche l'air de pénétrer dans les poumons. Mort par asphyxie ont été signalés chez les patients souffrant d'asthme qui ont été administrés par inadvertance la drogue. Par conséquent, le propranolol ne doit jamais être utilisé dans le traitement de toute personne souffrant de BPCO ou d'asthme.

b. Arythmies: Le traitement par inhibiteurs de β ne doivent jamais être arrêtés rapidement en raison du risque de précipiter des arythmies cardiaques, qui peuvent être graves. Les inhibiteurs de β doivent être effilées hors progressivement pendant au moins quelques semaines. Le traitement à long terme avec un antagoniste β conduit à la régulation du récepteur β. Sur l'arrêt du traitement, les récepteurs augmentation peuvent aggraver l'angine de poitrine ou d'hypertension.

c. Insuffisance sexuelle: Parce que la fonction sexuelle chez l'homme se fait par l'activation de α-adrénergiques, les inhibiteurs β n'affectent pas l'éjaculation normale ou la fonction interne de la vessie du sphincter. D'autre part, certains hommes ne se plaignent de l'activité sexuelle altérée. Les raisons n'en sont pas claires et peuvent être indépendants de blocage β-récepteur.


d. Troubles métaboliques: β blocus entraîne une diminution de la glycogénolyse et une diminution de la sécrétion de glucagon. Hypoglycémie à jeun peut se produire. En outre, les bloqueurs β peuvent prévenir les effets de contre-régulation de catécholamines pendant l'hypoglycémie. La perception des symptômes tels que des tremblements, tachycardie, et la nervosité sont émoussées. [Note: les inhibiteurs de β cardiosélectifs sont préférés dans le traitement des patients asthmatiques qui utilisent l'insuline.] Un rôle important des récepteurs β est de mobiliser des molécules d'énergie tels que les acides gras libres. [Note: Les lipases dans les cellules adipeuses sont activés, conduisant au métabolisme des triglycérides en acides gras libres.] Les patients de blocage des β non sélectifs administrés ont augmenté lipoprotéines de basse densité («mauvais» cholestérol), augmentation des triglycérides, et réduit les lipoprotéines de haute densité ( «bon» cholestérol). D'autre part, le profil lipidique sérique chez les patients atteints de dyslipidémie s'améliore avec l'utilisation d'antagonistes de β1-sélectif, tels que le métoprolol.


e. Effets sur le SNC: Propranolol a de nombreux effets CNS-médiation, en
dépression y compris, des étourdissements, de la léthargie, la fatigue, la faiblesse, des troubles visuels, des hallucinations, perte de mémoire à court terme, labilité émotionnelle, rêves intenses (y compris les cauchemars), diminution de la performance, et la dépression se manifeste par l'insomnie.

f. Interactions: médicaments qui interfèrent avec, ou inhibent, la
métabolisme du propranolol, tels que la cimétidine, la fluoxétine, la paroxétine, et le ritonavir, peut potentialiser les effets antihypertenseurs. Inversement, ceux qui stimulent ou provoquer son métabolisme, tels que les barbituriques, la phénytoïne, la rifampicine et, peut diminuer ses effets.

B. timolol et nadolol: antagonistes de β non sélectifs
Le timolol et le nadolol bloquent également β1 et β2-adrénergiques et sont plus puissants que le propranolol. Nadolol a une très longue durée d'action. Le timolol réduit la production de l'humeur aqueuse dans l'oeil. Il est utilisé par voie topique dans le traitement de glaucome chronique à angle ouvert et, de temps en temps, pour le traitement de l'hypertension systémique.

. 1 Traitement du glaucome: β-bloquants, tels que le timolol application topique,
bétaxolol, ou Carteolol sont efficaces dans la réduction de la pression intraoculaire dans le glaucome. Cela se produit par diminution de la sécrétion de l'humeur aqueuse par le corps ciliaire. De nombreux patients atteints de glaucome ont été maintenus avec ces médicaments pendant des années. Ces médicaments ni incidence sur la capacité de l'œil à se concentrer pour près de changer la taille de visionnor des élèves, comme le font les médicaments cholinergiques. Lorsqu'il est administré à l'oeil, le début est à environ 30 minutes, et les effets durent pendant 12 à 24 heures. Cependant, dans une crise aiguë de glaucome, la pilocarpine est toujours le médicament de choix. Les bloqueurs β ne sont utilisés pour traiter cette maladie chronique.

C. Acebutolol, aténolol, le métoprolol, le bisoprolol, le bétaxolol, le nébivolol et esmolol:

Les antagonistes sélectifs de β1

Les médicaments qui bloquent préférentiellement les récepteurs β1 ont été développés pour
éliminer l'effet broncho indésirables (β2 de l'effet) de propranolol vu chez les patients asthmatiques. Bloquants β cardiosélectifs, comme l'acébutolol, aténolol, le métoprolol et, antagoniser les récepteurs β1 à des doses de 50 - à 100 fois moins
que ceux requis pour bloquer les récepteurs β2. Cette sélectivité cardio est donc plus prononcé à des doses faibles et se perd à des doses élevées. [Note: Acebutolol a une activité agoniste intrinsèque.]

1 Actions:. Ces médicaments diminuent la pression artérielle dans l'hypertension et augmenter tolérance à l'exercice de l'angine. Esmolol a une durée de vie très courte en raison du métabolisme d'une liaison ester. Il est administré par voie intraveineuse uniquement si nécessaire au cours de la chirurgie ou des procédures de diagnostic (par exemple, cystoscopie). Par contraste avec le propranolol, les bloqueurs cardiospécifique ont relativement peu d'effet sur la fonction pulmonaire, de la résistance périphérique, et le métabolisme des glucides. Néanmoins, les patients asthmatiques traités par ces agents doivent être étroitement surveillés afin de s'assurer que l'activité respiratoire ne soit pas compromise. Nébivolol possède également des propriétés vasodilatatrices médiation par l'oxyde nitrique.

2. Utilisation thérapeutique dans l'hypertension: Les inhibiteurs de β cardiosélectifs
sont utiles chez les patients hypertendus présentant une altération de la fonction pulmonaire. Parce que ces médicaments ont moins d'effet sur les récepteurs périphériques vasculaires β2, froideur des extrémités, un effet secondaire commun de la thérapie β-bloquant, est moins fréquente. Bloquants cardiosélectifs β sont utiles chez les patients hypertendus diabétiques qui reçoivent de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux.

D. pindolol et acébutolol: antagonistes ayant une activité agoniste partielle


. 1 Actions:

une. Cardiovasculaire: Acebutolol (β1-antagoniste sélectif) et pindolol (β-bloquant non sélectif) ne sont pas antagonistes purs. Au lieu de cela, ils ont la capacité de stimuler à la fois faiblement β1 et β2 et de récepteurs sont dits avoir une activité sympathomimétique intrinsèque (ISA). Ces agonistes partiels stimulent le récepteur de la β auquel ils sont liés, mais ils inhibent la stimulation par le catécholamines endogènes plus puissants, de l'épinéphrine et de la norépinéphrine. Le résultat de ces actions opposées est un effet très réduite sur le rythme cardiaque et du débit cardiaque par rapport à celle des anti-β sans ISA.

b. Diminution des effets métaboliques: bloqueurs avec ISA minimiser les perturbations du métabolisme des lipides et des glucides que l'on voit avec d'autres inhibiteurs de β. Par exemple, ces agents ne diminuent pas le taux de HDL plasmatiques.

2 utilisation thérapeutique dans l'hypertension:. Β-bloquants avec ISA sont efficaces chez les patients hypertendus présentant une bradycardie modérée, en raison d'une nouvelle baisse de la fréquence cardiaque est moins prononcée avec ces médicaments. Le métabolisme des glucides est moins touché par l'acébutolol et le pindolol qu'elle ne l'est avec le propranolol, ce qui rend ces agents utiles dans le traitement des patients diabétiques. [Remarque: Les inhibiteurs de β avec ISA ne sont pas utilisés comme agents anti-arythmiques en raison de leur effet agoniste partiel.]

E. Labétalol et carvédilol: Les antagonistes des récepteurs adrénergiques et deux α de β

1 Actions:. Labetalol et carvédilol sont des bloqueurs β avec des actions de α1-bloquant concurrents qui produisent une vasodilatation périphérique, réduisant ainsi la pression artérielle. Ils contrastent avec les autres inhibiteurs de β qui produisent une vasoconstriction périphérique, et ces agents sont, par conséquent, utiles dans le traitement des patients hypertendus a augmenté pour lesquels la résistance vasculaire périphérique n'est pas souhaitable. Ils ne modifient pas lipides sériques ou des taux de glucose dans le sang. Carvedilol diminue également la peroxydation lipidique et un épaississement de la paroi vasculaire, qui ont des effets avantage dans l'insuffisance cardiaque.

2. Utilisation thérapeutique dans l'hypertension artérielle et l'insuffisance cardiaque: labétalol est utile pour traiter le patient hypertendu âgé ou noire qui augmente la résistance vasculaire périphérique n'est pas souhaitable. [Remarque: En général, les patients noirs hypertendus ne sont pas bien contrôlés avec des bloqueurs β.] Labétalol peut être utilisé comme une alternative à la méthyldopa dans le traitement de l'hypertension induite par la grossesse. Labétalol par voie intraveineuse est également utilisé pour traiter les urgences hypertensives, car il peut rapidement abaisser la pression artérielle. L'administration aiguë de bloqueurs β peut déclencher une insuffisance cardiaque congestive ou d'aggraver l'état. Cependant, les grands essais cliniques ont montré des avantages cliniques du carvédilol ainsi que le métoprolol et le bisoprolol chez les patients présentant une insuffisance cardiaque stable chronique. Ces agents ont également été montré pour réduire la mortalité et les hospitalisations dans cette population. Carvédilol également utilisé pour prévenir la mortalité cardiovasculaires chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque.

. 3 Effets indésirables: hypotension orthostatique et vertiges sont associés à α1
blocus.