MÉCANISME D'ACTION - Les diurétiques sont généralement divisés en trois catégories principales, qui se distinguent par le site sur lequel ils compromettent la réabsorption du sodium:
• diurétiques de l'anse agissent dans la branche ascendante large de l'anse de Henle
• les diurétiques thiazidiques dans le tubule distal et segment reliant (et peut-être le début corticale tubule collecteur)
• diurétiques épargneurs de potassium dans les cellules principales aldostérone sensible dans le tubule collecteur cortical
Pour comprendre comment cela se produit, il est d'abord nécessaire de revoir le mécanisme général par lequel sodium est réabsorbé. Chacune des cellules de transport de sodium contient des pompes Na-K-ATPase de la membrane basolatérale. Ces pompes ont deux fonctions principales: ils reviennent sodium réabsorbé dans la circulation systémique; et ils maintiennent la concentration cellulaire de sodium à des concentrations relativement faibles. Ce dernier effet est particulièrement important, car il permet sodium filtré pour entrer dans les cellules passivement vers le bas d'un gradient de concentration favorable.
Ce processus doit être médié par un transporteur transmembranaire ou un canal de sodium, puisque les particules chargées ne peuvent pas traverser librement la bicouche lipidique de la membrane cellulaire. Chacun des grands segments de néphron comporte un mécanisme de saisie de sodium unique et la capacité d'inhiber spécifiquement cette étape explique le segment de néphron à laquelle les différentes classes de diurétiques acte.
Le site d'action dans le néphron est un déterminant majeur de la puissance diurétique. La majeure partie du sodium filtré est réabsorbé dans le tubule proximal (environ 60 à 65 pour cent) et de l'anse de Henle (20 pour cent). En conséquence, on pourrait s'attendre à ce que d'un diurétique agissant de manière proximale, tel que l'inhibiteur de l'anhydrase carbonique acétazolamide, pouvait induire des pertes relativement importantes de sodium et de l'eau. Cela ne se produit pas, cependant, puisque la plupart des excès de liquide délivré de la tubule proximal peut être réabsorbé plus distale, en particulier dans l'anse de Henle. Transport dans le dernier segment est principalement dépendant du débit, variant directement avec la livraison de chlorure.
Un processus similaire de compensation distale se produit avec les diurétiques de l'anse. Le tube distal, par exemple, est en mesure d'augmenter son taux de réabsorption dans ce cadre, comme en témoigne l'hypertrophie tubulaire et une hausse de l'activité Na, K-ATPase dans les études animales et indirectement par une meilleure réactivité à un diurétique thiazidique chez l'homme. Cependant, la capacité de réabsorption des tubules distaux et collecteurs est relativement limitée et, dans la plupart des cas, la réponse natriurétique à un diurétique de l'anse n'est pas affectée sérieusement.
Diurétiques de l'anse - Lorsqu'il est administré à un dosage maximal, les diurétiques de l'anse, le furosémide, le bumétanide, l'acide éthacrynique et, peut conduire à l'élimination d'un maximum de 20 à 25 pour cent du sodium filtré. Ils agissent dans les aspects médullaires et corticaux de la branche ascendante large, y compris les cellules de la macula densa dans le tubule distal tôt. À chacun de ces sites, l'entrée de sodium est principalement médié par un transporteur Na-K-2Cl dans la membrane luminale qui est activé lorsque les quatre sites sont occupés. Les diurétiques de l'anse semblent rivaliser pour le site de chlorure sur ce support, ce qui diminue la réabsorption nette. L'inhibition d'une isoforme de ce cotransporteur dans l'oreille interne est considéré comme responsable de l'ototoxicité qui est rarement vu à la thérapie à forte dose par voie intraveineuse boucle diurétique.
Ces médicaments ont aussi des effets importants sur la manipulation rénale de calcium. La réabsorption du calcium dans l'anse de Henle est essentiellement passive, étant entraîné par le gradient créé par le transport et se produisant à travers la voie paracellulaire NaCl. En conséquence, l'inhibition de la réabsorption de NaCl conduit à une réduction parallèle à celui du calcium, ce qui augmente l'excrétion de calcium. Cet effet est cliniquement important, parce que l'amélioration de pertes urinaires de calcium avec une solution saline et un diurétique de l'anse est une pierre angulaire du traitement chez les patients atteints d'hypercalcémie.
Un problème potentiel est que la réponse calciuric peut conduire à des calculs rénaux et / ou une néphrocalcinose. Ces complications ont été principalement rapportés chez les nourrissons prématurés chez qui un diurétique de l'anse peut induire plus de 10 fois montée dans l'excrétion de calcium.
Les diurétiques thiazidiques - Les diurétiques thiazidiques inhibent principalement le transport du sodium dans le tubule distal, le segment reliant à la fin du tube distal, et peut-être le tube collecteur cortical précoce (même si cette conclusion est controversée). Ces segments se résorbent normalement moins de la charge filtrée que ne le fait l'anse de Henle; en conséquence, les diurétiques de type thiazide sont généralement moins puissants et, lorsqu'il est administré en dose maximale, inhiber la réabsorption d'au plus 3 à 5 pour cent du sodium filtré. En outre, la diurèse net peut être partiellement limitée par l'augmentation de la réabsorption dans le tubule collecteur cortical. Ces réponses font les diurétiques thiazidiques moins utile dans le traitement des états oedémateux, mais ne sont pas un problème dans l'hypertension non compliquée où la perte de liquide marqué n'est ni nécessaire ni souhaitable.
Entrée de sodium thiazidiques sensible dans le néphron distal est médiée par cotransport Na neutre-Cl. À la fois un co-transporteur Na-Cl et, dans une moindre mesure, parallèle Na-H et Cl-HCO3 échangeurs sont responsables de la réabsorption de NaCl à ces sites.
Les diurétiques thiazidiques inhibent la réabsorption de NaCl dans ces segments en compétition pour le site de chlorure sur les transporteurs. Certains de ces médicaments (tels que le chlorothiazide) aussi modestement altèrent le transport du sodium dans le tubule proximal, due en partie à une inhibition partielle de l'anhydrase carbonique. Cela ne contribue pas normalement à la diurèse net, cependant, puisque l'excès de liquide délivré de la tubule proximal est récupéré dans l'anse de Henle.
Comme avec les diurétiques de l'anse, les diurétiques thiazidiques peuvent également important affecter la tenue de calcium. Le tube distal est le site majeur de la réabsorption de calcium actif dans le néphron, un effet qui est indépendant de transport du sodium. Bien que les thiazides inhibent la réabsorption du sodium dans ce segment, ils sont capables à la fois d'augmenter la réabsorption du calcium. Une réponse similaire semble se produire dans le tubule collecteur cortical, comme l'amiloride diurétique d'épargne potassique peut également favoriser la réabsorption du calcium. La chute de l'excrétion de calcium peut être utile dans le traitement des calculs rénaux récurrentes dues à une hypercalciurie; cette réponse est médiée par des modifications induite par le diurétique dans la composition intracellulaire et le potentiel électrique.
Diurétiques épargneurs de potassium - Les trois diurétiques épargneurs de potassium, spironolactone amiloride, triamtérène, et acte dans les principales cellules du tubule collecteur cortical (et peut-être dans le papillaire ou collecteur médullaire interne conduit). Entrée de sodium dans ces segments se produit à travers les canaux sodiques sensibles à l'aldostérone, au lieu d'être à médiation par transporteur. La réabsorption de sodium cationique sans un anion crée un gradient électrique lumen négatif qui favorise alors la sécrétion de potassium (à travers les canaux potassiques sélectifs) et des ions hydrogène. Ainsi, l'inhibition de la réabsorption du sodium sur ce site peut conduire à une hyperkaliémie et acidose métabolique en raison des réductions simultanées en potassium et des ions d'hydrogène excrétion.
L'amiloride, le triamtérène, la spironolactone et diminuer le nombre de canaux sodiques ouverts; les deux premiers sont des cations et agissent directement sur les canaux et la spironolactone inhibe de façon compétitive l'effet de l'aldostérone. Un autre cation, le triméthoprime antibiotique, peut aussi agir comme un diurétique épargnant le potassium lorsqu'il est administré à des doses très élevées pour traiter la pneumonie à Pneumocystis carinii chez les patients atteints du SIDA. La spironolactone peut également inhiber l'effet de l'aldostérone dans le tubule distal, en diminuant le nombre de cotransporteurs Na-Cl.
Les diurétiques d'épargne potassique ont relativement faible activité natriurétique, conduisant à l'excrétion maximale de seulement 1 à 2 pour cent du sodium filtré. Ainsi, ils sont principalement utilisés en combinaison avec une boucle ou un diurétique thiazidique, soit de diminuer le degré de perte de potassium ou d'augmenter la diurèse net chez les patients atteints d'œdème réfractaire. En outre, la spironolactone peut avoir pour effet surprenant d'être particulièrement efficace chez les patients atteints de cirrhose et l'ascite.
Une utilisation supplémentaire d'amiloride a été démontrée chez les patients présentant une polyurie et une polydipsie due au diabète insipide néphrogénique induite par le lithium. La résistance à l'ADH dans cette maladie semble résulter d'une accumulation de lithium dans les cellules des tubules collecteurs par passage à travers les canaux de sodium dans la membrane luminale. Le blocage de ces canaux avec amiloride a été démontré à inverser partiellement et peuvent même empêcher le défaut de concentration, probablement en diminuant entrée de lithium dans les cellules tubulaires.
Amiloride est généralement le meilleur toléré de cette classe diurétique. Il peut être administré une fois par jour et est associée avec peu d'effets secondaires autres que hyperkaliémie. Triamtérène, en comparaison, est un des effets néphrotoxiques potentiel, qui peut conduire à cristallurie et jeter formation (dans un maximum de la moitié des patients), et rarement à des calculs triamtérène ou insuffisance rénale aiguë due soit à un dépôt de cristaux intratubulaire ou l'utilisation simultanée d'un médicament anti-inflammatoire non stéroïdien. On estime, par exemple, que le triamtérène représente 1 dans tous les 200 à 250 pierres. Ces pierres, qui sont plus susceptibles de survenir chez les patients ayant des antécédents de maladie de la pierre, sont faiblement radio-opaque; leur formation est indépendante du pH, et ils contiennent généralement un certain oxalate de calcium (bien que les pierres de triamtérène pures peuvent se produire).
L'acétazolamide - acétazolamide inhibe l'activité de l'anhydrase carbonique, qui joue un rôle important dans proximale bicarbonate, de sodium et de chlorure de réabsorption. En conséquence, cet agent produit à la fois la perte de NaCl et NaHCO3. La diurèse net, cependant, est relativement modeste pour 2 raisons:
• La plupart des excès de liquide délivré de la tubule proximal est récupéré dans les segments les plus distales, en particulier l'anse de Henle.
• L'action diurétique est progressivement atténuée par l'acidose métabolique qui résulte de la perte de bicarbonate dans l'urine. Ainsi, l'indication majeure pour l'utilisation de l'acétazolamide est comme diurétique chez les patients atteints d'œdème avec une alcalose métabolique chez qui la perte de l'excès de bicarbonate dans l'urine aura tendance à rétablir l'équilibre acide-base.
Mannitol - Mannitol est un polysaccharide nonreabsorbable qui agit comme un diurétique osmotique, l'inhibition de la réabsorption de sodium et de l'eau dans le tubule proximal et surtout l'anse de Henle. Contrairement à d'autres diurétiques, mannitol produit une diurèse d'eau par rapport à laquelle de l'eau est perdue en excès de sodium et de potassium.
L'utilisation clinique majeur de mannitol en tant que diurétique est dans les premiers stades de oligurique, l'insuffisance rénale aiguë post-ischémique dans une tentative pour empêcher la progression de la nécrose tubulaire aiguë. Il n'est généralement pas utilisé dans les états oedémateux, car la rétention initiale du mannitol hypertonique peut induire une expansion de volume qui, dans l'insuffisance cardiaque, l'oedème pulmonaire peut précipiter.
Le mannitol peut également produire une augmentation cliniquement importante dans l'osmolalité plasmatique par deux mécanismes différents:
• La diurèse d'eau préférentiel induite par l'administration répétée de mannitol peut, si les pertes ne sont pas remplacés, conduire à un déficit en eau et hypernatrémie.
• mannitol hypertonique peut être retenu chez les patients atteints d'insuffisance rénale, en augmentant directement l'osmolalité plasmatique. Dans ce cadre, le mouvement de l'eau hors des cellules vers le bas un gradient osmotique va abaisser la concentration de sodium plasmatique par dilution. Il s'agit d'une condition importante à reconnaître, car le traitement doit viser à la hyperosmolalité, pas la hyponatrémie.
Evolution dans le temps de la diurèse - L'efficacité d'un diurétique est lié à un certain nombre de facteurs, y compris son site d'action, sa durée d'action, et l'apport alimentaire en sodium. A titre d'exemple, l'effet d'un diurétique de l'anse courte action, tels que le furosémide, sur le profil d'excrétion quotidienne de sodium est une natriurèse significatives au cours de la période de six heures que le diurétique agit. Cependant, l'excrétion de sodium tombe à des niveaux très bas pendant les 18 heures restantes de la journée, parce que la déplétion du volume associé conduit à l'activation des mécanismes de rétention sodique.
Le résultat net chez les patients sur un apport en sodium élevé (270 mEq / jour) est qu'il n'y a pas de perte de sodium net. Dans ce cadre, un ou plusieurs des changements suivants doivent être présents pour induire une balance négative de sodium:
• Le patient peut être placé sur un régime alimentaire faible en sodium, ce qui minimise le degré de rétention de sodium une fois que le diurétique a disparu. C'est la méthode la plus pratique, car il peut aussi limiter les pertes de potassium simultanées.
• le diurétique peut être administrée deux fois par jour.
• La dose du diurétique peut être augmentée, bien que la diurèse initiale plus importante peut induire une hypovolémie symptomatique.
Plusieurs facteurs contribuent à la antinatriurèse compensatoire suite à l'instauration du traitement par diurétique. La perte de fluide initial conduit à l'activation du système rénine-angiotensine-aldostérone et systèmes nerveux sympathique; angiotensine II, l'aldostérone, et la norépinéphrine peuvent tous favoriser la réabsorption du sodium tubulaire. Cependant, le blocage de ces deux voies avec la prazosine (un inhibiteur des alpha-1-adrénergiques) et une conversion de l'angiotensine inhibiteur de l'enzyme n'empêche pas la rétention de sodium rénale secondaire. Dans ce cadre, dans lequel les deux hormones vasoconstrictrices sont inhibées, il existe un moyen pour 13 mmHg la chute de la pression sanguine systémique. Hypotension, en l'absence de l'activation neuro-humorale, favorise la rétention de sodium directement via le phénomène de la natriurèse de pression.
Ces observations permettent une compréhension plus complète des mesures de réglementation de volume de l'angiotensine II et de la noradrénaline. En présence d'une hypovolémie, le vasoconstricteur effets combinés et de rétention sodique de ces hormones résultent à la fois dans le maintien de la pression sanguine systémique et une baisse appropriée de l'excrétion de sodium. Si, d'autre part, il n'y avait pas de stimulation de la réabsorption de sodium, puis le normotension persistante serait, par natriurèse de pression, de promouvoir davantage la perte de sodium et l'exacerbation de l'état hypovolémique.
Rétablissement de l'état d'équilibre - Même si une diurèse net est induite, la réponse est de courte durée comme un nouvel état d'équilibre est rapidement établi, dans lequel la consommation de sodium et de sortie sont encore égaux, mais le volume extracellulaire a chuté en raison de la période initiale de négatif équilibre de sodium. Dans ce cadre, les pertes de sodium induite par les diurétiques sont contrebalancés par plusieurs facteurs:
• les augmentations médiées par Neurohumorally dans la réabsorption tubulaire au niveau de sites sensibles non diurétiques, tels que le tube proximal (de l'angiotensine II et à un degré moindre, la noradrénaline) et les tubes collecteurs (de l'aldostérone).
• l'augmentation médiée par le flux de réabsorption tubulaire distale au site d'action du diurétique que la livraison de sodium distale est renforcée. L'administration d'un diurétique de l'anse, par exemple, conduit à une hypertrophie et une augmentation de l'activité Na-K-ATPase dans les tubules distaux et collecteurs. Un diurétique thiazidique, d'autre part, agit dans le tubule distal et les adaptations distales sont limités aux cellules résorbant-Na dans les tubes collecteurs.
Entrée diurétique • Diminution dans l'urine peut également contribuer à un stade ultérieur si la perfusion rénale devient douteux.
La réalisation et la maintenance du nouvel état d'équilibre nécessite que les deux doses de diurétiques et de sodium sont relativement constants. Cette limitation de la diurèse net est physiologiquement appropriée, car l'épuisement de volume progressif et choc finiraient s'ensuivent si l'excrétion urinaire de sodium étaient constamment supérieure à la consommation.
Ce qui est généralement sous-estimé, cependant, est de savoir comment rapidement l'état d'équilibre est rétabli. A titre d'exemple, si trois des sujets normaux sur une constante de sodium et l'apport en potassium sont administrés 100 mg d'hydrochlorothiazide par jour, de sodium est perdue pendant trois jours et potassium pendant six à neuf jours; après cette période, la consommation et la production sont à nouveau égaux.
Un cours similaire dans lequel il ya une diurèse net limité se produit également dans les états oedémateux, telles que l'insuffisance cardiaque et la cirrhose. Dans l'insuffisance cardiaque, la réduction induite par les diurétiques des pressions de remplissage cardiaque conduit à une baisse du débit cardiaque et l'activation du système rénine-angiotensine.
Ces résultats sont très importants sur le plan clinique. Tant que la dose et l'apport alimentaire sont stables, toutes les complications hydro-électrolytiques associées à la thérapie diurétique se produisent dans les deux ou trois premières semaines de l'administration du médicament. A titre d'exemple, un patient souffrant d'hypertension essentielle est donnée à 25 mg d'hydrochlorothiazide chaque jour. A 3 semaines, la pression artérielle a chuté au niveau de l'objectif et le BUN et de créatinine plasmatique, le sodium, et les concentrations de potassium rester dans la plage normale. Hypokaliémie ou hyponatrémie fin n'est pas susceptible de se produire et de répéter des analyses de sang à chaque visite ne sont pas nécessaires, à moins que quelque nouveau problème, tels que des vomissements ou de la diarrhée, est superposé. Évaluation séquentielle des patients souffrant d'hypertension a révélé que tous de la chute de la concentration de potassium plasmatique suite d'un traitement par un diurétique thiazidique se produit dans les 2 à 4 premières semaines, avec stabilisation ultérieure au nouveau niveau. Des considérations similaires s'appliquent à l'utilisation d'un diurétique épargnant le potassium pour corriger l'hypokaliémie induite par les thiazidiques; la concentration plasmatique de potassium augmente pendant les 2 à 3 premières semaines, puis reste relativement constante.
Il ya un autre corrélat clinique de ces réponses contre-régulation. En supposant qu'aucune limitation de l'absorption du médicament et le dosage de médicament constante, la diurèse maximale se produit après la première dose du diurétique. Dès que la perte de liquide se produit, l'activation des mécanismes de rétention sodique limitera la réponse à la deuxième dose.
La séquence est un peu différente chez les patients présentant une hypovolémie nettement élargi dû à la rétention rénale de sodium (par exemple, dans la glomérulonéphrite aiguë). Dans ce cadre, le système rénine-angiotensine est supprimée et ne sera pas activé par la perte de sodium initial depuis hypervolemia persiste. Ainsi, les secondes et les doses subséquentes peuvent produire une natriurèse aussi grande que la dose initiale jusqu'à ce que la majeure partie du fluide en excès a été éliminée. Même dans cette configuration, cependant, la première dose représente encore la réponse maximale qui sera vu.
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