Les Diurétiques Thiazidiques Dans Le Traitement De L'hypertension Artérielle:

Les diurétiques thiazidiques ont été les premiers médicaments antihypertenseurs efficaces tolérées qui réduit considérablement la morbidité et la mortalité cardiovasculaire dans les études cliniques contrôlées versus placebo. Bien que ces médicaments aujourd'hui encore sont considérées comme un outil thérapeutique fondamentale pour le traitement des patients hypertendus, les considérations suivantes doivent être prises en compte. Bien qu'il existe certaines indications que chlorthalidone peut offrir des avantages supplémentaires par rapport aux autres composés, une récente méta-analyse d'essais contrôlés par placebo a suggéré que les effets bénéfiques des diurétiques thiazidiques peuvent être un effet de classe. Les diurétiques thiazidiques doivent être utilisés à des doses appropriées et / ou optimale pour atteindre l'effet antihypertenseur optimale avec le plus petit apparition d'effets secondaires, y compris des modifications dans les profils et l'hypokaliémie glucose et des lipides. En outre, parce que les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter l'incidence des nouveaux cas de diabète, en particulier lorsqu'il est combiné avec des inhibiteurs β, la prudence est recommandée dans l'utilisation de ces médicaments, surtout chez les patients qui sont à risque élevé de développer un diabète, en qui les diurétiques thiazidiques doivent être utilisés à la plus faible dose active et éventuellement en combinaison avec des médicaments qui bloquent le système rénine-angiotensine. Enfin, le débat actuel sur l'opportunité diurétiques thiazidiques sont le médicament de premier choix pour la plupart des patients souffrant d'hypertension non compliquée, comme indiqué dans le septième rapport du Comité national mixte, ou sont inclus dans les grandes classes d'antihypertenseurs qui sont appropriés pour l'initiation et le maintien de thérapie, comme indiqué dans la Société européenne d'hypertension-Société européenne de cardiologie de lignes directrices, provient de différentes interprétations de données d'essais cliniques contrôlés sur la comparaison de la classe de médicaments et des analyses coûts-avantages. Toutefois, considérant que le bénéfice des médicaments antihypertenseurs semble être due principalement à réduire la PA en soi sans preuve définitive de la supériorité d'une classe de médicament en particulier et qu'il n'y a pas d'analyse coûts-avantages montre la supériorité des diurétiques thiazidiques, on pense que ces médicaments ne doivent pas être considérées comme le seul médicament de premier choix, mais figurent parmi les médicaments de premier choix.

Depuis la découverte des diurétiques thiazidiques en 1957, qui, pour la première fois offert la possibilité de réduire efficacement BP, ces médicaments ont représenté un outil fondamental pour le traitement de l'hypertension. En outre, des études cliniques contrôlées versus placebo ont démontré clairement l'avantage des diurétiques thiazidiques, soit administré seul ou en association avec des inhibiteurs β, dans la réduction cardiovasculaire (CV) de la morbidité et de la mortalité, une prestation similaire à celle obtenue avec d'autres classes de médicaments antihypertenseurs, tels que l'angiotensine l'enzyme de conversion (IEC) et les antagonistes du calcium. Dans cet article, nous passons en revue les sujets concernant le rôle des diurétiques thiazidiques dans le traitement de l'hypertension.

Ne Tous diurétiques thiazidiques donner les mêmes avantages?

Premier de ce débat a été soulevé par les données de l'essai Facteur de risque d'intervention multiples, qui visait à examiner intervention spéciale et des groupes de soins habituels. Les données indiquent que la maladie coronarienne (CHD) et les tendances de la mortalité totale étaient moins favorables dans les cliniques où les cliniciens spéciales d'intervention favorables à l'hydrochlorothiazide sur la chlorthalidone. Cela a conduit à un changement de protocole avec la recommandation que tous les patients passent d'hydrochlorothiazide à la chlorthalidone à une dose maximale de 100 à 50 mg / j, qui a ensuite conduit à une tendance plus favorable dans CHD et la mortalité totale. Bien que ces résultats suggèrent un effet bénéfique de la chlorthalidone par rapport à l'hydrochlorothiazide, ces conclusions ne sont pas robustes, surtout compte tenu qu'elles sont fondées sur une analyse post-hoc de sous-groupe. En outre, les données sont basées sur un identificateur de groupe (clinique) plutôt que des traitements individuels des patients, et l'effet bénéfique de la modification du traitement pourrait être due à une réduction de la dose de chlorthalidone.

Le débat a été également renforcé par les données provenant de deux grandes études cliniques contrôlées, sur la comparaison de la classe de médicaments. Alors que dans le traitement antihypertenseur et hypolipidémiant pour prévenir Heart Attack Trial (ALLHAT) chlorthalidone par rapport à un traitement à base de lisinopril-montré aucune infériorité des résultats primaires (de la mortalité coronarienne et d'infarctus du myocarde non fatal) et une supériorité d'accident vasculaire cérébral et d'insuffisance cardiaque (IC) la prévention, le deuxième essai de la pression artérielle nationale australienne (ANBP2) a indiqué une supériorité marginale de l'énalapril par rapport au traitement à base d'hydrochlorothiazide sur les points finaux primaires (tous CV [premier et récurrente] plus mortalité toutes causes confondues) sans différence importante d'accident vasculaire cérébral et HF. Bien que ces résultats contradictoires pourraient dépendre de la diurétique thiazidique spécifique utilisé, il ya d'autres explications possibles, tels que les échantillons étudiés, la conception des essais, et le type d'analyse statistique. Enfin, une récente méta-analyse d'essais contrôlés par placebo qui a utilisé chlorthalidone ou d'autres diurétiques thiazidiques comme indiqué que les résultats majeurs de santé ne diffèrent pas entre les deux traitements, ce qui laisse entendre que les effets bénéfiques des diurétiques thiazidiques peuvent être un effet de classe.

Choix de dose optimale

La pertinence du choix du dosage de diurétiques thiazidiques peut être évaluée compte tenu à la fois l'effet de différentes doses de thérapie diurétique sur la mortalité et la morbidité CV et la courbe dose-réponse en termes d'efficacité antihypertensive et les effets métaboliques. En ce qui concerne la première question, une méta-analyse d'études cliniques a montré que la thérapie diurétique à faible dose (12,5 à 25 mg / j chlorthalidone ou hydrochlorothiazide) et à haute dose (50 mg / j ou plus de deux médicaments) réduit à BP un degré similaire et a exercé une prestation similaire dans la réduction des accidents vasculaires cérébraux, HF congestive, CV, et la mortalité totale, mais seulement faible dose de diurétique réduit de façon significative l'incidence de la maladie coronarienne. Le concept d'une dose élevée de traitement diurétique doit être remplacé par celui de la dose optimale, qui découle des études qui ont évalué la courbe de diurétiques thiazidiques dose-réponse, comme l'a récemment examiné.

Les données obtenues avec la chlorthalidone à ce jour indiquent que le plateau de la courbe dose-réponse antihypertensive est atteinte avec une dose quotidienne de 25 mg et que l'augmentation de la dose n'augmente pas l'effet BP-abaissement, mais en outre augmente la survenue d'effets métaboliques néfastes, principalement hypokaliémie. Les données obtenues avec l'hydrochlorothiazide, un diurétique thiazidique la plus largement utilisée dans la pratique clinique, sont moins certaines et suggèrent que le plateau de la courbe BP abaissement dose-réponse est atteint avec la dose de 50 mg / j, tandis que les effets métaboliques négatifs, principalement hypokaliémie , se produire d'une manière dépendante de la dose avec une dose pouvant atteindre 100 mg / j (9,12). Il semble donc raisonnable de recommander que le traitement diurétique chlorthalidone doit commencer par 6,25 mg chez les personnes âgées et 12,5 mg chez les patients plus jeunes, avec une dose maximale de 25 mg / j, alors que les doses de départ de hydrochlorothiazide devrait être de 12,5 mg chez les personnes âgées et 25 mg chez les patients plus jeunes, avec une dose maximale de 50 mg / j. En outre, la décision d'augmenter la dose de ces médicaments pour atteindre un contrôle BP doit être pesé contre la survenue d'effets métaboliques négatifs.

Effets métaboliques négatifs de diurétiques thiazidiques

Effets métaboliques qui peuvent avoir un impact négatif sur CV profil de risque comprennent des altérations des lipides, hypokaliémie, troubles du métabolisme du glucose, et, par conséquent, le diabète de l'occurrence de type 2. Bien que des changements dans le profil lipidique, caractérisé par une augmentation du cholestérol total et de LDL et diminution du taux de HDL cholestérol, ont été rapportés pour être modeste et transitoire, les données de ALLHAT indiquent que l'augmentation du taux de cholestérol total est détectable jusqu'à 4 ans de suivi .

Hypokaliémie, qui comme déjà dit est un phénomène dose-dépendante, peut aggraver le pronostic du patient, car il peut augmenter le risque de mort subite et d'événements cardiovasculaires chez les patients hypertendus diurétiques traité et pourrait abolir le bénéfice du traitement chez les patients âgés atteints de l'hypertension systolique isolée . En outre, l'hypokaliémie peut altérer le métabolisme du glucose en réduisant la sécrétion d'insuline et la sensibilité à l'insuline.

Les données des essais cliniques contrôlés, récemment examinés, indiquent que l'incidence du diabète d'apparition récente (ADI) est plus faible chez les patients qui sont traités avec des médicaments qui bloquent le système rénine-angiotensine (SRA), tels que les inhibiteurs de l'ECA et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine, par rapport à ceux qui sont traités avec la thérapie conventionnelle, c'est à dire, seuls et surtout les diurétiques thiazidiques combinés avec des bloqueurs β.

Ces conclusions ont amené le débat sur si cette différence dans l'incidence de la NOD est due aux effets bénéfiques des médicaments RAS-blocage ou, au contraire, à l'action négative de la thérapie conventionnelle sur le métabolisme du glucose. Cette seconde hypothèse semble être une explication rationnelle pour les considérations suivantes. Incidence de NOD est également réduite chez les patients qui reçoivent des antagonistes du calcium, les médicaments qui sont censées être neutres sur le métabolisme du glucose, par rapport à la thérapie conventionnelle. Une étude d'observation longitudinale a montré que, compte tenu des valeurs similaires de la glycémie à jeun, à faible dose traitement diurétique thiazidique encore augmenté l'incidence de NOD. Dans l'étude SR-trandolapril vérapamil international (INVEST), l'ajout d'hydrochlorothiazide dose-dépendante a augmenté le risque de NOD non seulement chez les patients qui ont reçu l'aténolol, mais aussi dans ceux qui ont été traités avec le vérapamil. De même, dans l'essai Valsartan antihypertensive utilisation à long terme de l'évaluation (VALUE), la plus grande incidence de NOD dans le bras amlodipine peut être expliqué provisoirement par la plus grande présence de l'hypokaliémie induite par l'association d'hydrochlorothiazide. Enfin, le profil d'un traitement antihypertenseur et des lipides dans un nord de la Suède Évaluation de l'efficacité (ALPINE) L'étude a révélé que dans 1 an de suivi des patients hypertendus non traités précédemment, le traitement par hydrochlorothiazide fréquemment associés à l'aténolol déficit du métabolisme du glucose, alors que le traitement avec le candésartan souvent associée à la félodipine était neutre. Considérant que NOD a une mauvaise signification pronostique car elle augmente l'incidence des événements cardiovasculaires chez les utilisateurs diurétiques hypertendus même si BP est bien contrôlée et donne le même risque CV comme un diabète préexistant chez les patients hypertendus traités, la prudence est conseillée en utilisant des diurétiques thiazidiques, surtout lorsqu'il est combiné avec des inhibiteurs de β, surtout chez les patients qui sont à risque élevé de développer un diabète, tels que ceux de prédisposition génétique (familiale ou ethnique), l'obésité, la glycémie à jeun intolérance, et / ou le syndrome métabolique. Particulièrement chez ces patients, les diurétiques thiazidiques doivent être utilisés à la dose plus faible activité avec une surveillance étroite des paramètres métaboliques et éventuellement en combinaison avec des médicaments RAS-bloquants.

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Sont diurétiques thiazidiques le premier choix des médicaments ou un des premier choix drogues?

Le débat sur l'opportunité des diurétiques thiazidiques sont les médicaments de premier choix, tel que recommandé par le Comité national mixte septième (JNC-7) Rapport, ou sont parmi les médicaments de premier choix, tel que recommandé par la Société européenne de la société Hypertension-européenne de cardiologie (ESH -ESC) Lignes directrices, est principalement basée sur des interprétations différentes des essais cliniques contrôlés et d'autre part sur ​​des considérations de coût des médicaments.

Le JNC-7 Rapport recommandation découle de la double reconnaissance que les diurétiques thiazidiques ont été à la base d'un traitement antihypertenseur dans la plupart des essais sur les résultats et que, dans ces essais, y compris l'étude ALLHAT récemment publié, les diurétiques ont été pratiquement inégalée dans la prévention de la CV les complications de l'hypertension. En outre, les diurétiques peuvent être utiles dans la réalisation de contrôle de la PA ainsi que l'amélioration de l'efficacité antihypertensive de schémas multirésistantes, et ils sont plus abordables que d'autres antihypertenseurs. Ces recommandations doivent être évalués en fonction de ces lignes de raisonnement.

Les forces et les limites de l'étude ALLHAT ont déjà été commentés et peuvent être résumées comme suit. La principale force de cette étude est qu'en ce qui concerne les résultats primaires (mortalité coronarienne et l'infarctus du myocarde non fatal), le traitement à base de chlorthalidone était tout aussi efficace que le traitement qui a été fondé sur l'amlodipine ou du lisinopril ou la doxazosine, et à l'égard de certains critères secondaires tels que la prévention de l'AVC, il était supérieur par rapport à la doxazosine et le lisinopril. Il était aussi plus efficace dans la prévention de la morbidité, mais pas à partir de la mortalité-HF congestive par comparaison avec les trois autres traitements. Cependant, la différence par rapport à la course pourrait être due à une différence de pression artérielle systolique. En revanche, la différence par rapport à HF congestive pourrait s'expliquer par une mauvaise précision et / ou des difficultés dans le diagnostic; alternativement, l'arrêt du traitement diurétique préalable peut avoir démasqué symptômes HF congestive chez les patients ayant une dysfonction ventriculaire gauche. Par conséquent, l'étude ALLHAT a confirmé et renforcé la pertinence clinique des diurétiques thiazidiques dans le traitement de l'hypertension, mais n'a pas prouvé la supériorité de ces médicaments. Cette conclusion est en accord avec une analyse élargie des données ALLHAT présentés à l'American Society of Hypertension Réunion 2004, qui suggère que les interprétations suivantes:

La supériorité de chlorthalidone contre lisinopril était détectable dans le noir, mais pas chez les patients blancs. Par conséquent, il serait raisonnable de dire que, alors que les diurétiques restent les médicaments préférés de première intention pour les patients noirs, les inhibiteurs ECA et des diurétiques peuvent être considérées comme des recommandations pour l'instauration du traitement égal dans les patients blancs.

Le point final primaire coronaire n'était pas différent pour l'amlodipine par rapport aux deux autres médicaments, et les autres points d'extrémité principaux de l'AVC et la mortalité toutes causes tendait légèrement en sa faveur. Par conséquent, pour de nombreux patients, l'excellente efficacité antihypertensive et la tolérabilité d'antagonistes du calcium continuent à un choix populaire et appropriée faire.

Le nonsuperiority d'une classe de médicament en particulier, au-delà de la réduction de BP, est également soutenu par les considérations suivantes:

Études cliniques contrôlées versus placebo ont montré que le bénéfice du traitement antihypertenseur dans la prévention des événements CV avec seul ou combiné avec un inhibiteur de β diurétiques est similaire à celle obtenue avec les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes du calcium. Cette constatation suggère que cette prestation est due à l'abaissement BP en soi.

Les méta-analyses d'études cliniques contrôlées, y compris celles sur la comparaison de la classe de médicaments, indiquent que la réduction de morbidité et de mortalité dépend réduction de la TA et que des réductions plus importantes de BP produire de plus grandes réductions du risque pour les événements CV majeurs.

Ces conclusions sont favorables à la poursuite par les données de l'essai VALUE, qui indiquent que la petite (moins de 6 mois) le contrôle de la pression artérielle systolique (<140 mmHg) peut réduire considérablement l'incidence des événements cardiovasculaires chez les patients hypertendus à haut risque.

L'ensemble des données indiquées ci-dessus ne pointent pas vers un plus grand bénéfice d'une classe de médicament en particulier, au-delà de la réduction des valeurs de BP, qui est en fait l'explication la plus probable de l'avantage d'un traitement antihypertenseur. Dans ce cadre, les diurétiques thiazidiques comme peuvent être considérées comme efficaces, mais pas comme supérieure à d'autres antihypertenseurs. Par conséquent, leur choix préférentiel devrait être basée principalement sur ​​le coût des médicaments et, en particulier, si elles sont vraiment moins cher.

Certes, les diurétiques thiazidiques comme sont moins chers que les nouveaux types d'agents antihypertenseurs et sont donc favorisés en termes de minimisation des coûts, mais le coût n'est pas la seule considération, et d'autres analyses coût-bénéfice, annoncée par les auteurs de l'essai ALLHAT mais pas effectuée jusqu'à présent, sont attendus. Nous croyons que leur analyse doit aussi prendre en compte les effets métaboliques indésirables des diurétiques thiazidiques, consistant en une augmentation du taux de cholestérol, la glycémie, NOD, et l'hypokaliémie. Bien que ces effets métaboliques ne se traduisent pas par une plus grande fréquence des événements cardiovasculaires dans la durée relativement courte de suivi de l'étude ALLHAT, ils pourraient avoir un impact majeur sur analyses coûts-avantages parce que dans le long terme, ils peuvent réduire le bénéfice du traitement et d'augmenter le coût en raison de la nécessité de poursuivre la thérapie pharmacologique qui est conçu pour traiter les anomalies métaboliques.

Le dernier point à prendre en compte est que le choix des médicaments antihypertenseurs doit être fondée sur d'autres considérations, comme suit. Tout d'abord, l'efficacité dans la réduction de BP et de la tolérance, ce dernier comprenant également des effets métaboliques, doit être évalué chez les patients individuels. la présence de conditions cliniques associées avec des indications convaincantes, d'endommager l'organe cible infraclinique et d'autres conditions cliniques associées (mais ne sont pas directement liées à l'hypertension) peut indiquer le choix d'une classe de médicament antihypertenseur particulier ne comprenant pas nécessairement les diurétiques thiazidiques. Enfin, une combinaison de deux médicaments ou plus, pas toujours en incluant des diurétiques, est nécessaire dans la majorité des patients hypertendus pour atteindre l'objectif BP. Surtout, ces dernières considérations pourraient indiquer que le débat sur le premier choix classe de médicaments a probablement été surestimée.