Pharmacologie:Les Médicaments De Blocage Neuromusculaire (les antagonistes Cholinergiques)

Ces médicaments bloquent la transmission cholinergique entre les terminaisons nerveuses motrices et les récepteurs nicotiniques sur la plaque d'extrémité neuromusculaire du muscle squelettique . Ces bloquants neuromusculaires sont des analogues structuraux de l'acétylcholine , et ils agissent soit comme antagonistes ( de type non dépolarisants ) ou agonistes (type de dépolarisation ) au niveau des récepteurs sur la plaque d'extrémité de la jonction neuromusculaire . Bloquants neuromusculaires sont cliniquement utiles pendant la chirurgie pour produire une détente complète des muscles , sans avoir à utiliser des doses anesthésiques supérieures pour atteindre une relaxation musculaire comparable . De tels agents sont également utiles en chirurgie orthopédique et à faciliter l'intubation trachéale ainsi . Un deuxième groupe de relaxants musculaires , les relaxants musculaires centraux , sont utilisés pour contrôler spastique tonus musculaire . Ces médicaments comprennent le diazépam , qui se lie à γ - aminobutyrique (GABA) des récepteurs ; dantrolène , qui agit directement sur ​​les muscles en interférant avec la libération de calcium par le réticulum sarcoplasmique ; et le baclofène , qui agit probablement au niveau des récepteurs du GABA dans le SNC .

A. non dépolarisants bloquants ( concurrence ) :

Le premier médicament qui a été trouvé pour être capable de bloquer le NMJ squelettique était curare , qui chasseurs indigènes d'Amérique du Sud de la région amazonienne utilisés pour paralyser les proies . La tubocurarine de drogue a été finalement purifié et introduit dans la pratique clinique au début des années 1940 . Bien que tubocurarine est considéré comme l'agent de prototype dans cette classe , il a été largement remplacée par d'autres agents en raison de ses effets secondaires indésirables . Cet agent est plus disponible aux Etats-Unis . Les agents de blocage neuromusculaires ont augmenté de façon significative la sécurité de l'anesthésie , car moins d'anesthésique est nécessaire pour produire la relaxation des muscles , ce qui permet aux patients de récupérer rapidement et complètement après la chirurgie . [ Remarque: Des doses plus élevées de l'anesthésie peuvent produire une paralysie respiratoire et la dépression cardiaque , augmentation du temps de récupération après une chirurgie . ] Bloquants neuromusculaires ne doivent pas être utilisés pour remplacer la profondeur de l'anesthésie insuffisante .

. 1 Mécanisme d'action:

une . A faibles doses : médicaments neuromusculaires non dépolarisants blocage interagissent avec les récepteurs nicotiniques à empêcher la fixation de l'acétylcholine . Par conséquent, ces médicaments empêchent la dépolarisation de la membrane des cellules musculaires et inhibent la contraction musculaire . Parce que ces agents sont en concurrence avec l'acétylcholine au niveau du récepteur sans stimulant , ils sont appelés inhibiteurs compétitifs. Leur action peut être surmonté en augmentant la concentration de l'ACh dans la fente synaptique , par exemple, par l'administration d' inhibiteurs de cholinestérase tels que la néostigmine , la pyridostigmine , et édrophonium . Anesthésistes utilisent souvent cette stratégie de raccourcir la durée du blocage neuromusculaire . En outre, à de faibles doses le muscle va répondre à une stimulation électrique directe à partir d'un stimulateur du nerf périphérique à des degrés divers , en fonction de la mesure de blocage neuromusculaire .

b . À des doses élevées :

 Bloquants non-dépolarisants peut bloquer les canaux ioniques de la plaque d'extrémité . Cela conduit à un nouvel affaiblissement de la transmission neuromusculaire , ce qui réduit la capacité des inhibiteurs de l'AChE pour inverser les actions des relaxants non dépolarisants des muscles . Avec blocus complet , aucune stimulation électrique directe est considérée .

. 2 Actions:

Pas tous les muscles sont également sensibles au blocage par des inhibiteurs compétitifs. Petit, contraction des muscles rapidement du visage et des yeux sont plus sensibles et sont paralysés en premier, suivi par les doigts . Par la suite , les membres , le cou et les muscles du tronc sont paralysés . Ensuite, les muscles intercostaux sont touchés , et , enfin , les muscles du diaphragme sont paralysés . Les muscles à récupérer dans le sens inverse , avec les muscles du diaphragme récupérer la première et les muscles du visage et l'oeil récupérer dernière contractante. Ces agents qui libèrent de l'histamine ( par exemple , l'atracurium ) peuvent produire une chute de la pression artérielle , rinçage , et la bronchoconstriction .

. 3 utilisations thérapeutiques :

 Ces bloquants sont utilisés en thérapeutique comme médicaments adjuvants en anesthésie pendant la chirurgie pour se détendre les muscles squelettiques . Ils sont également utilisés pour faciliter l'intubation , ainsi que pendant la chirurgie orthopédique ( par exemple , l'alignement de la fracture et corrections de dislocation ) .

. 4 Pharmacocinétique :

Tous les agents de blocage neuromusculaires sont injectés par voie intraveineuse parce que leur absorption par absorption orale est minime . Ces agents possèdent deux ou plusieurs amines quaternaires dans leur structure d' anneau volumineux , ce qui les rend inefficaces par voie orale. Ils pénètrent les membranes très mal et ne pénètrent pas dans les cellules ou traversent la barrière hémato-encéphalique . Beaucoup de médicaments ne sont pas métabolisés , et leurs actions sont terminées par la redistribution . Par exemple , le pancuronium est excrété sous forme inchangée dans les urines . Atracurium se dégrade spontanément dans le plasma et par hydrolyse de l'ester . [ Remarque: Atracurium a été remplacé par son isomère , cisatracurium . Atracurium libère de l'histamine et est métabolisé en laudanosine , ce qui peut provoquer des crises . Cisatracurium , qui a les mêmes propriétés pharmacocinétiques que l'atracurium , est moins susceptible d' avoir ces effets . ] Les médicaments stéroïdes acides ( de vécuronium et rocuronium ) sont déacétylés dans le foie , et leur élimination peut être prolongée chez les patients atteints de maladie hépatique. Ces médicaments sont excrétés inchangés dans la bile . Le choix d'un agent dépend de la rapidité avec laquelle la relaxation musculaire est nécessaire et de la durée de la relaxation musculaire .

. 5 effets indésirables:

En général, les agents sont en sécurité avec des effets secondaires minimes .

. 6 Interactions médicamenteuses:

une . Inhibiteurs de la cholinestérase :

 Des médicaments tels que la néostigmine , la physostigmine , pyridostigmine , et edrophonium peuvent surmonter l'action des curares non dépolarisants , mais , avec augmentation de la dose , inhibiteurs de la cholinestérase peuvent provoquer un bloc de dépolarisation en raison des concentrations élevées d'ACh à la membrane flasque . Si l'agent de blocage neuromusculaire est entré dans le canal ionique , inhibiteurs de la cholinestérase sont pas aussi efficaces pour surmonter le blocage .

b . Anesthésiques d'hydrocarbures halogénés :

 Les médicaments tels que l'halothane Loi visant à accroître le blocage neuromusculaire en exerçant une action de stabilisation à la JNM . Ces agents sensibiliser le NMJ aux effets de curares .

c . Aminosides :

Des médicaments tels que la gentamicine et la tobramycine inhibent la libération d'ACh de nerfs cholinergiques en compétition avec les ions calcium . Ils agissent en synergie avec le pancuronium et d'autres inhibiteurs compétitifs, en renforçant le blocus .

d. Bloqueurs des canaux calciques:

 Ces agents peuvent augmenter le bloc neuromusculaire des inhibiteurs compétitifs ainsi que les bloqueurs dépolarisants .

B. agents dépolarisants :

Des agents de blocage dépolarisants travaillent en dépolarisant la membrane plasmique de la fibre musculaire , similaire à l'action de l'ACh . Cependant, ces agents sont plus résistants à la dégradation par l'acétylcholinestérase , et peuvent donc plus persistante dépolariser les fibres musculaires . Succinylcholine est le relaxant musculaire que dépolarisants en utilisation aujourd'hui .1 .

 Mécanisme d'action:

La dépolarisation médicament succinylcholine neuromusculaire bloquant attache au récepteur nicotinique et agit comme l'acétylcholine pour dépolariser la jonction . Contrairement à l'ACh , qui est immédiatement détruite par l'AChE , l'agent dépolarisant persiste à des concentrations élevées dans la fente synaptique , en restant attaché au récepteur pendant une durée relativement plus longue et en fournissant une stimulation constante des récepteurs . [Note: La durée d'action de la succinylcholine en ligne est fonction de la diffusion de la plaque motrice et l'hydrolyse par la pseudocholinestérase de plasma. ] L'agent dépolarisant provoque d'abord l'ouverture du canal de sodium associé aux récepteurs nicotiniques , ce qui conduit à une dépolarisation du récepteur (Phase I) . Cela conduit à un transitoire de contractions du muscle ( fasciculations ) . Poursuite de liaison de l'agent dépolarisant rend le récepteur incapable de transmettre de nouvelles impulsions . Avec le temps , la dépolarisation continue cède la place à une repolarisation progressive en tant que canal de sodium se ferme ou est bloqué. Cela provoque une résistance à la dépolarisation (phase II) et la paralysie flasque .

. 2 Actions:

La séquence de la paralysie peut être légèrement différente , mais, comme les inhibiteurs compétitifs , les muscles respiratoires sont paralysés dernier . Succinylcholine produit initialement brèves fasciculations musculaires et un bloc ganglionnaire sauf à des doses élevées , mais il a faible action de libération de l'histamine . [Note: Administration d'une petite dose de non - dépolarisants bloquant neuromusculaire avant la succinylcholine aide à diminuer ou prévenir les fasciculations qui provoquent des douleurs musculaires . ] Normalement , la durée d'action de la succinylcholine est extrêmement court , car ce médicament est rapidement décomposé par les pseudo de plasma - cholinestérase. Cependant , la succinylcholine qui arrive à la NMJ n'est pas métabolisé par l'acétylcholinestérase , ce qui permet à l'agent de se lier aux récepteurs nicotiniques , et de la redistribution de plasma est nécessaire pour le métabolisme ( avantages thérapeutiques ne durent que quelques minutes ) . [ Remarque : Les variantes génétiques dans lesquels les niveaux de pseudocholinestérase plasma sont faibles ou absentes conduit à la paralysie neuromusculaire prolongé . ]

. 3 utilisations thérapeutiques :

 En raison de son début d'action rapide et de courte durée d'action , la succinylcholine est utile lorsque l'intubation endotrachéale rapide est nécessaire au cours de l' induction de l'anesthésie ( une action rapide est essentielle si l'aspiration du contenu gastrique doit être évitée pendant l'intubation ) . Il est également utilisé pendant le traitement par électrochocs .

4 Pharmacocinétique . Succinylcholine est injecté par voie intraveineuse . Sa courte durée d'action ( plusieurs minutes ) résulte de la redistribution et de l'hydrolyse rapide par pseudocholinestérase de plasma . Par conséquent, il est parfois administré par perfusion continue pour maintenir un effet de plus longue durée . Les effets du médicament disparaissent rapidement après l'arrêt .

5 eff ets indésirables . :

une . L'hyperthermie : Quand halothane est utilisé comme anesthésique , l'administration de succinylcholine a parfois provoqué l'hyperthermie maligne ( à une rigidité musculaire , une acidose métabolique , une tachycardie , et hyperthermie ) chez les personnes génétiquement prédisposées . Ceci est traité par le refroidissement rapide du patient et par administration de dantrolène , qui bloque la libération de Ca2 + dans le réticulum sarcoplasmique des cellules musculaires , réduisant ainsi la production de chaleur et de détente du tonus musculaire.

b . apnée du sommeil:

Administration de succinylcholine à un patient qui est génétiquement déficientes de la cholinestérase plasmatique ou qui a une forme atypique de l'enzyme peut conduire à une apnée prolongée en raison de la paralysie du diaphragme . La libération rapide de potassium peut également contribuer à prolonger l'apnée chez les patients présentant des déséquilibres électrolytiques qui reçoivent ce médicament . Les patients présentant des déséquilibres électrolytiques qui reçoivent aussi la digoxine ou diurétiques (comme patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive ) doivent utiliser la succinylcholine prudence ou pas du tout .

c . hyperkaliémie :

 Succinylcholine augmente la libération de potassium à partir des réserves intracellulaires . Cela peut être particulièrement dangereuse chez les patients brûlés et les patients atteints de lésions tissulaires massive qui potassium a été rapidement perdu de l'intérieur des cellules .