Pharmacodynamique: Transduction du signal

Les drogues agissent comme des signaux, et leurs récepteurs agissent comme des détecteurs de signaux. De nombreux récepteurs signalent leur reconnaissance d'un ligand lié en lançant une série de réactions qui aboutissent à une réponse intracellulaire spécifique. [Nota : le terme « ligand » se réfère à une petite molécule qui se lie à un site sur une protéine réceptrice. Le ligand peut être une molécule naturelle ou d'une drogue. ] Molécules " second messager " (également appelées molécules effectrices) font partie de la cascade d'événements qui se traduit par la liaison en réponse cellulaire ligand

A. Le complexe médicament-récepteur

Les cellules ont différents types de récepteurs, dont chacun est spécifique pour un ligand particulier, et donne une réponse unique. Le cœur, par exemple, contient des récepteurs membranaires qui se lient et qui répondent à l'épinéphrine ou la norépinéphrine , ainsi que les récepteurs muscariniques de l'acétylcholine spécifiques . Ces récepteurs interagissent dynamiquement pour contrôler les fonctions vitales du cœur. L’amplitude de la réponse est proportionnelle au nombre de complexes médicament -récepteur :

drogue+ récepteur ← → drogue récepteur effet biologique complexe →

Ce concept est étroitement lié à la formation de complexes entre l'enzyme et le substrat ou l'antigène et l’anticorps. Ces interactions ont de nombreuses caractéristiques communes, peut-être le plus remarquable étant la spécificité du récepteur pour un ligand donné. Cependant, le récepteur possède non seulement la capacité de reconnaître un ligand, mais peut aussi couple ou la transduction de cette liaison dans une réaction en provoquant un changement de conformation ou d'un effet biochimique. La plupart des récepteurs sont nommés pour indiquer le type de médicament / produit chimique qui interagit avec elle la meilleure. Par exemple, le récepteur de l’histamine est appelé un récepteur d’histamine. Bien que beaucoup de ce chapitre sera centré sur l'interaction des médicaments avec des récepteurs spécifiques, il est important d'être conscient que tous les médicaments exercent leurs effets en interagissant avec un récepteur. Les antiacides, par exemple, chimiquement neutralisent l'acide gastrique en excès, ce qui réduit les symptômes de " brûlures d'estomac ".

 B-Etats récepteurs

Classiquement, la liaison d'un ligand a été pensé pour causer des récepteurs de changer d'un état inactif ( R ) à un état ​​activé ( R * ) . Le récepteur activé interagit ensuite avec des molécules effectrices intermédiaires afin de produire un effet biologique. Ce modèle d'induire-ajustement est un système simple et intuitif et est utilisé dans les illustrations de ce chapitre. Des informations plus récentes donnent à penser que les récepteurs existent dans au moins deux états, inactive ( R ) et active R * États qui sont en équilibre réversible avec l'autre. En l'absence d’un agoniste, R * représente typiquement une petite fraction de la population totale du récepteur (c'est-à -dire, l’équilibre favorise l'état inactif) . Médicaments occupent le récepteur peuvent stabiliser le récepteur dans un état ​​conformationnel donné. Certains médicaments peuvent provoquer des changements similaires dans l'équilibre entre R à R * comme un ligand endogène. Par exemple, des médicaments agissant comme agonistes se lient à l'état actif des récepteurs et, par conséquent, passer rapidement de l'équilibre à partir de R à R * . D'autres médicaments peuvent induire un changement qui peut être différent du ligand endogène. Ces changements rendent le récepteur moins fonctionnel ou non.

Familles de récepteurs C. Principaux

Pharmacologie définit un récepteur comme toute molécule biologique à laquelle un médicament se lie et produit une réponse mesurable. Ainsi, les enzymes, les acides nucléiques et les protéines structurelles peuvent être considérés comme des récepteurs pharmacologiques. Cependant, les sources les plus riches de récepteurs pharmacologiques thérapeutiques exploitables sont des protéines qui sont responsables de la transduction des signaux extracellulaires en réponses intracellulaires. Ces récepteurs peuvent être divisés en quatre familles :

1) un ligand des canaux ioniques,

2) G récepteurs couplés à la protéine,

3 ) récep-teurs liés à une enzyme ,

 4 ) des récepteurs intracellulaires

. Le type de récepteur d'un ligand interagit avec dépend de la nature chimique du ligand. Ligands hydrophiles interagissent avec les récepteurs qui se trouvent sur la surface de la cellule. En revanche, les ligands hydrophobes peuvent pénétrer dans les cellules à travers les bicouches lipidiques de la membrane de la cellule d'interagir avec des récepteurs trouvés à l'intérieur des cellules.

1 canaux ioniques ligand-dépendants transmembranaires : . La première famille de récepteurs comprend des canaux ioniques ligand-dépendants qui sont responsables de la régulation de l'écoulement d’ions à travers les membranes cellulaires. L'activité de ces canaux est régulée par la liaison d'un ligand au canal. Réponse à ces récepteurs est très rapide, endurant que quelques millisecondes. Ces récepteurs médient diverses fonctions, y compris la neurotransmission, la conduction cardiaque, et la contraction musculaire. Par exemple, la stimulation du récepteur nicotinique de l'acétylcholine dans les résultats de l'influx de sodium, la génération d'un potentiel d’action, et l'activation de la contraction du muscle squelettique. Les benzodiazépines, d'autre part, d'améliorer la stimulation de l'acide γ -aminobutyrique (GABA) par le récepteur GABA, entraînant une augmentation de l'influx de chlorure et une hyperpolarisation de la cellule respective. Bien que n'étant pas activé par un ligand, les canaux ioniques , tels que le canal sodique voltage-dépendant , sont des récepteurs de médicaments importants pour plusieurs classes de médicaments , y compris les anesthésiques locaux .

. Transmembranaire 2 G récepteurs couplés à la protéine : Une seconde famille

Des récepteurs sont constitués de G récepteurs couplés à la protéine. Ces récepteurs comprennent un seul peptide en hélice α ayant sept régions transmembranaires. Le domaine extracellulaire de ce récepteur contient généralement le domaine de liaison au ligand (quelques ligands interagissent au sein du domaine transmembranaire du récepteur). Intracellulaire, ces récepteurs sont liés à une protéine G (Gs, Gi, et d'autres) comportant trois sous-unités, une sous-unité α qui se lie de guanosine triphosphate (GTP) et une sous- unité βγ. La liaison du ligand approprié à la région extracellulaire du récepteur active la protéine G de sorte que le GTP remplace la guanosine diphosphate (GDP) sur la sous-unité α. La dissociation de la protéine G se produit, et à la fois la sous-unité α -GTP et de la sous-unité βγ ensuite interagir avec d'autres effecteurs cellulaires, habituellement un enzyme, une protéine, ou un canal ionique. Ces effecteurs actifs puis des seconds messagers qui sont responsables pour de nouvelles actions dans la cellule. La stimulation de ces récepteurs résulte en des réponses qui durent quelques secondes à quelques minutes. G récepteurs couplés aux protéines sont le type de récepteurs les plus abondantes, et les comptes de leur activation des actions de la plupart des agents thérapeutiques. Processus importants induits par G récepteurs couplés aux protéines comprennent la neurotransmission, l’olfaction, et vision. A. Seconds messagers : Ces sont essentiels dans la conduite et l'amplification de signaux en provenance de G récepteurs couplés aux protéines. Une voie commune activée par Gs , et d'autres types de protéines G, est l'activation d' adénylyl cyclase par les sous-unités α -GTP , ce qui conduit à la production d' adénosine monophosphate cyclique (AMPc ) , second messager qui régule la phosphorylation des protéines . Les protéines G activent également la phospholipase C , qui est responsable de la génération de deux autres messagers secondaires , à savoir l'inositol -1 ,4,5- triphosphate (IP3 ) et de diacyl- glycérol (DAG) . IP3 est responsable de la régulation de la concentration de calcium libre intracellulaire, et d'autres protéines ainsi. DAG active plusieurs enzymes telles que la protéine kinase C (PKC) dans la cellule conduisant à une myriade d’effet physiologique

3-récepteurs liés à une enzyme : Une troisième famille importante de récepteurs est constituée d'une protéine qui traverse la membrane une fois et peut former des dimères ou des complexes unités multiples. Ces récepteurs ont également une activité d'enzyme cytosolique comme partie intégrante de leur structure et leur fonction. La liaison d'un ligand à un domaine extracellulaire active ou inhibe l'activité de l’enzyme cytotoxique. La durée des réponses à une stimulation de ces récepteurs est de l'ordre de minutes à quelques heures. Le métabolisme, la croissance et la différenciation sont des fonctions biologiques importantes contrôlées par ces types de récepteurs. Les récepteurs liés aux enzymes les plus courantes (facteur de croissance épidermique, le facteur de croissance dérivé des plaquettes, le peptide natriurétique atrial, l'insuline, et d'autres) sont ceux qui ont une activité de tyrosine kinase dans le cadre de leur structure. Typiquement, lors de la liaison du ligand à des sous-unités des récepteurs, le récepteur est soumis à des changements de conformation, la conversion de kinases à partir de leurs formes inactives de formes actives. Les récepteurs activés s'autophosphoryle puis phosphoryle les résidus tyrosine sur des protéines spécifiques. L'addition d’un groupe phosphate peut modifier sensiblement la structure tridimensionnelle de la protéine cible, agissant ainsi comme un commutateur moléculaire. Par exemple, lorsque l'insuline, une hormone de peptide se lie à deux de ses sous-unités des récepteurs, l'activité de tyrosine kinase intrinsèque provoque phosphoryation automatique du récepteur lui-même. À son tour, le récepteur phosphorylé phosphoryle molécules cibles (peptides de substrat du récepteur de l’insuline) qui activent ensuite les autres signaux cellulaires importants, tels que l'inositol triphosphate et de la protéine activée par un mitogene (MAP) kinase système. Cette cascade d’activations se traduit par une multiplication du signal initial, tout comme celle qui se produit avec G récepteurs couplés à la protéine.

. Quatre récepteurs intracellulaires : La quatrième famille de récepteurs considérablement à partir de trois autres en ce que le récepteur est entièrement intracellulaire, et , par conséquent , le ligand doit se diffuser dans la cellule d'interagir avec le récepteur . Cela impose des contraintes sur les propriétés physiques et chimiques du ligand, car elle doit avoir une solubilité lipidique suffisant pour être capable de se déplacer à travers la membrane de la cellule cible. Comme ces ligands du récepteur sont liposolubles, elles sont transportées dans le corps fixé aux protéines plasmatiques telles que l’albumine. Les principales cibles de ces complexes ligand-récepteur sont des facteurs de transcription. L’activation ou l'inactivation de ces facteurs entraîne la transcription de l'ADN en ARN et la traduction de l'ARN en une matrice de protéines. Par exemple, les hormones stéroïdiennes exercent leur action sur les cellules cibles par l'intermédiaire de ce mécanisme de récepteur. La liaison du ligand avec son récepteur suit un schéma général dans lequel le récepteur est activé en raison de la dissociation d'une variété de protéines. Le complexe ligand - récepteur activé migre ou une translocation vers le noyau où il se lie à des séquences d'ADN spécifiques, résultant dans la régulation de l'expression génique. Le décours temporel de l’activation et de la réponse de ces récepteurs est beaucoup plus long que celle des autres mécanismes décrits ci-dessus. Étant donné que l'expression du gène et , par conséquent , la synthèse de protéine est modifiée, les réponses cellulaires ne sont pas observées jusqu'à un temps considérable s'est écoulé ( 30 minutes ou plus ) , et la durée de la réaction ( heures à plusieurs jours ) est beaucoup plus grande que celle d'autres familles de récepteurs . D'autres cibles intracellulaires de ligands sont des protéines structurales, des enzymes, l'ARN et les ribosomes. Par exemple, la tubuline est la cible des agents antinéoplasiques tels que le paclitaxel , l'enzyme dihydrofolate-réductase est la cible des agents antimicrobiens tels que le triméthoprime , et la sous-unité 50S du ribosome bactérien est la cible d'antibiotiques macrolides tels que l'érythromycine .

D. Certaines caractéristiques de la transduction du signal

Transduction du signal a deux caractéristiques importantes: 1) la capacité d'amplifier les signaux faibles et 2 ) les mécanismes pour protéger la cellule de la stimulation excessive . Une amplification du signal d' : . Une caractéristique de nombreux récepteurs, en particulier ceux qui répondent à des hormones, des neurotransmetteurs, et des peptides, est leur capacité à amplifier la durée et l'intensité de signal. La famille des récepteurs de protéines G lié illustre un grand nombre des réponses possibles initiée par la liaison du ligand à un récepteur. Plus précisément, deux phénomènes représentent le cation d'amplification du signal ligand-récepteur. Tout d'abord, un seul complexe ligand-récepteur peut interagir avec plusieurs protéines G, ce qui multiplie le signal d'origine manifold. Deuxièmement, les protéines G activées persistent pendant une durée plus longue que le complexe ligand-récepteur d'origine. La liaison de salbutamol, par exemple, peut exister que pendant quelques millisecondes, mais les protéines G activées ultérieures peuvent durer des centaines de millisecondes. En outre prolongement et l'amplification du signal initial étant médié par l'interaction entre les protéines G et de leurs cibles intracellulaires respectifs. Du fait de cette amplification, seule une fraction du nombre total de récepteurs pour un ligand spécifique peut avoir besoin d'être occupé à induire une réponse maximale à partir d'une cellule. Systèmes qui présentent ce comportement sont dits d'avoir des récepteurs de rechange. Pièces de récepteurs sont exposées par les récepteurs de l’insuline, où il a été estimé que 99 pour cent des récepteurs sont « de rechange ». Ceci constitue une réserve fonctionnelle immense qui garantit que des quantités suffisantes de glucose entrent dans la cellule. Sur l'autre extrémité de l'échelle est au cœur humain, dans lequel environ 5 à 10 pour cent du total des β -adrénergiques sont libres. Une conséquence importante de cette observation est que peu de réserve fonctionnelle existe dans le cœur défaillant, car la plupart des récepteurs doivent être occupés à obtenir la contractilité maximale.

. 2 désensibilisation et la régulation des récepteurs : répété ou administration continue d'un agoniste (ou un antagoniste) peut conduire à des changements dans la réactivité du récepteur. Pour éviter tout dommage potentiel à la cellule (par exemple, des concentrations élevées de calcium, initier la mort cellulaire) , plusieurs mécanismes ont évolué pour protéger une cellule provenant d' une stimulation excessive . Lorsque l'administration répétée d'un résultat de la drogue dans une diminution de l’effet, le phénomène est appelé tachyphylaxie. Le récepteur devient insensible à l'action de la drogue. Dans ce phénomène, les récepteurs sont encore présents à la surface des cellules, mais ne répond pas au ligand. Les récepteurs peuvent aussi être régulés à la baisse dans la présence de la stimulation continue. La liaison d’agonistes dans les résultats des modifications moléculaires dans les récepteurs liés à la membrane, de telle sorte que le récepteur subit une endocytose et est piégé à l'intérieur de la cellule, plus disponible pour autre interaction agoniste. Ces récepteurs peuvent être recyclés à la surface cellulaire, la restauration de la sensibilité, ou, en variante, peut être encore traitée et dégradée, ce qui réduit le nombre total de récepteurs disponibles. Certains récepteurs, en particulier les canaux voltage-dépendants, ont besoin d'un temps fini (période de repos) après stimulation avant de pouvoir être à nouveau activés. Au cours de cette phase de récupération, ils sont dits « réfractaires » ou « ne répond pas.»