Conception et
optimisation de schéma posologique
Pour initier une
thérapie médicamenteuse, le clinicien des motifs d'un régime de dosage
administré soit en perfusion continue ou par intervalles de temps et de la dose,
en fonction de divers facteurs liés au patient et à la drogue, y compris la
rapidité avec laquelle un état d'équilibre (vitesse d'administration est
égale à celle de l'élimination) doit être atteint. Le schéma posologique peut
être davantage affiné, soit optimisé, pour obtenir les meilleurs résultats avec
effets .A indésirables minimaux. Schémas perfusion continue
Le traitement
peut consister en une seule administration d'un médicament, par exemple, une
dose unique d'un agent induisant le sommeil, tels que le zolpidem. Le plus
souvent, cependant, le traitement consiste en l'administration continue d'un
médicament, soit comme une perfusion IV ou dans des régimes d'intervalle de à
dose fixe /durée déterminée orale (par exemple, « un comprimé toutes les 4
heures " ) , dont chacune aboutit à une accumulation de la drogue jusqu'à
un état d'équilibre se produit . L'état d'équilibre est le point où la
quantité de médicament administrée est égale à la quantité étant éliminé, de sorte
que les concentrations plasmatiques et tissulaires restent constantes dans le
cas d’administration par voie intraveineuse et oscillent autour d'une moyenne
dans le cas du dosage fixe par voie orale.
1-Une
concentration plasmatique d'une perfusion IV de médicaments suivants: . Avec
perfusion IV continue, le taux d'entrée de médicament dans le corps est constant.
Dans la majorité des cas, l'élimination d'un médicament est du premier ordre,
c'est- à-dire, une fraction constante de l'agent est éliminé par unité de temps.
Par conséquent, le taux de sortie de la drogue du corps augmente pro
disproportionnée que les concentration plasmatique augmente. À la suite de
l'ouverture d'une perfusion intraveineuse, la concentration plasmatique du
médicament augmente jusqu'à ce que le taux de médicament éliminé de l'organisme
équilibrer avec précision le débit d’entrée. Ainsi, un état d'équilibre est atteint,
dans lequel la concentration plasmatique du médicament reste constante.
A. Influence de
la vitesse de perfusion de médicament sur l'état stationnaire : Il peut être
démontré que la concentration plasmatique à l'état d'équilibre est directement
proportionnelle à la vitesse de perfusion. Par exemple, si la perfusion est
doublée, la concentration dans le plasma en fin de compte atteint à l’état
d'équilibre est doublée. En outre, la concentration à l'état d'équilibre est
inversement proportionnelle à la clairance du médicament. Ainsi, tout facteur
qui diminue la clairance, tels que le foie ou une maladie rénale, augmente la
concentration à l'état d'équilibre d'un médicament perfusé (en supposant Vd
reste constante) . Les facteurs qui augmentent la clairance d'un médicament,
comme un métabolisme accru, diminuent les concentrations à l'équilibre d'un
médicament perfusé.
B . Temps
nécessaire pour atteindre la concentration du médicament à l'état stationnaire
:
La concentration
de médicament augmente de zéro au début de la perfusion à son niveau de l'état
d'équilibre ultime, Css. Le taux fractionnaire de l'approche à un état
d'équilibre est atteint par un procédé de premier ordre.
1 ) l'approche
exponentielle à l'état d'équilibre : La constante de vitesse pour la
réalisation de l'état d'équilibre est la constante de vitesse d'élimination
totale du corps de la drogue . Ainsi, 50 pour cent de la concentration finale à
l'équilibre du médicament est observée après le temps écoulé depuis la perfusion,
t, est égal à t1 / 2, où t1 / 2 ( ou demi-vie ) est le temps nécessaire pour
que la concentration de médicament à changer de 50 pour cent . En attendant une
autre demi-vie permet la concentration du médicament approcher 75 pour cent des
CSS. La concentration du médicament est de 90 pour cent de la concentration
finale dans l'état d'équilibre de 3,3 fois t1 / 2 . Ainsi, un médicament
atteindra stable
état dans
environ quatre demi-vies.
2) Effet de la
vitesse de perfusion de médicaments : Le seul déterminant de la vitesse à
laquelle un médicament approches état d'équilibre est la t1 / 2 , et ce taux est
influence que par les facteurs qui influent sur la demi-vie . Le taux
d'approche de l'état d'équilibre n'est pas affecté par la vitesse de perfusion
de médicaments. Bien que l'augmentation de la vitesse de perfusion du
médicament augmente de façon concomitante le taux auquel n'importe quelle
concentration du médicament dans le plasma est atteinte, il n'influence pas le
temps nécessaire pour atteindre la concentration finale à l'état stationnaire. C'est
parce que la concentration à l'état d'équilibre du médicament augmente
directement avec la vitesse de perfusion.
3 ) Le taux de
diminution de la drogue lorsque la perfusion est arrêtée : Lorsque la perfusion
est arrêtée , la concentration plasmatique d'une baisse des médicaments ( lave
out) à zéro avec le même cours de temps observé en abordant l'état stationnaire
.
L'administration
d'un médicament par doses fixes plutôt que par une perfusion continue est
souvent plus pratique . Cependant, des doses fixes, données à des intervalles à
temps fixe , par exemple avec de multiples injections IV ou une administration
orale multiple , se traduisent par des fluctuations dépendant du temps dans le
niveau de circulation de la drogue , ce qui contraste avec la lisse montée de
la concentration du médicament observés avec une perfusion continue.
1.
1 multiples injections IV :
. Quand un médicament est administré de façon répétée à intervalles réguliers,
la concentration plasmatique augmente jusqu'à un état d'équilibre est atteint .
Parce que la plupart des médicaments sont administrés à des intervalles plus
courts que cinq demi-vies et sont éliminés de façon exponentielle avec le
temps, une drogue à partir de la première dose reste dans le corps au moment où
la seconde dose est administrée, une partie de la seconde dose reste au moment
où la troisième dose est donnée, et ainsi de suite. Par conséquent, le
médicament s'accumule jusqu'à ce que, dans l'intervalle de dosage, le taux de
perte de la drogue (entraîné par une concentration plasmatique élevée) compense
exactement le taux d'administration du médicament, qui est, jusqu'à un état
d'équilibre est atteint. une. Effet de la fréquence d'administration : La
concentration plasmatique d'un médicament oscille autour d' une moyenne.
L'utilisation de plus faibles doses à des intervalles plus courts permet de
réduire l'amplitude des fluctuations de la concentration de médicament.
Toutefois, la concentration à l'état d'équilibre de la drogue, et la vitesse à
laquelle l’état d'équilibre est approché, ne sont pas affectés par la
fréquence d’administration.
2 multiples
administrations orales : . Plupart des médicaments qui sont administrés sur une
base ambulatoire sont pris par voie orale sur un régime dose fixe/durée
déterminée- interval comme une dose spécifique pris un, deux, ou trois fois par
jour. A la différence de l'injection intraveineuse, les médicaments administrés
par voie orale peuvent être absorbés lentement, et la concentration plasmatique
du médicament est influencée à la fois par la vitesse d'absorption et le taux
d'élimination du médicament.
C. Optimisation
de la dose :
Le but de la
thérapie avec un médicament donné est de réaliser et de maintenir les
concentrations à l'intérieur d'une fenêtre de réponse thérapeutique, tout en
minimisant la toxicité et / ou les effets secondaires. Avec la titration prudente,
la plupart des médicaments peuvent atteindre cet objectif. Si la fenêtre
thérapeutique du médicament est faible ( par exemple , la digoxine , de la
warfarine , et cyclosporine) , une plage de concentration de plasma à
l'intérieur de laquelle la thérapie est efficace sera défini . La dose
nécessaire pour maintenir la thérapie sera calculé et administré comme une dose
d'entretien ou une dose de charge (lorsque les effets rapides sont garantis),
et les concentrations de médicaments sont ensuite mesurée. La posologie et la
fréquence d'administration peuvent alors être ajustées si pas dans la marge thérapeutique.
. 1 Entretien de la dose : Les médicaments sont généralement administrés pour
maintenir une concentration en régime stabilisé dans la fenêtre thérapeutique.
Pour parvenir à une concentration donnée, le taux d'administration et le taux d’élimination
du médicament est importante. Il faut quatre à cinq demi- vie d'un médicament
pour atteindre des concentrations systémiques à l'état stationnaire. Le taux de
dosage peut être déterminée en connaissant la concentration de cible dans le
plasma (Cp), la clairance (CL ) de la drogue dans la circulation systémique ,
et la fraction (F) absorbé ( biodisponibilité ) :
taux de dosage =
(cibleCplasma)(CL)/F
2 Dose de charge
:
Un retard dans
la réalisation des taux plasmatiques désirés de médicament peut être
cliniquement inacceptable. Par conséquent, une « dose de charge » de médicament
peut être injecté en une seule dose pour atteindre rapidement le niveau
plasmatique souhaitée, suivie d'une perfusion pour maintenir le (dose de
mainte- nuance) l'état d’équilibre. En général, la dose de charge peut être
calculée comme suit: Dose de charge (Vd) (concentration souhaitée de plasma à
l'état stationnaire) / F
Pour une
perfusion IV, la biodisponibilité est de 100 %, et l'équation devient : Dose de
charge = (Vd) (concentration souhaitée de plasma à l'état stationnaire)
Doses de charge
peuvent être administrés en une seule dose ou en une série de doses. Doses de
chargement sont donnés si le temps nécessaire pour atteindre la demi-vie est
relativement longue et le bénéfice thérapeutique du médicament est nécessaire
immédiatement (par exemple, la lidocaïne pour arythmies). Des inconvénients à
l'utilisation de doses de charge comprennent un risque accru de toxicité des
médicaments et un plus long temps pour la concentration du médicament de tomber
si le niveau de médicament en excès se produit. Une dose de charge est plus
utile pour les médicaments qui sont éliminés de l'organisme relativement lentement.
Ces médicaments n'ont besoin que d’une faible dose d'entretien de manière à
maintenir la quantité de médicament dans le corps à une concentration thérapeutique.
Cependant, sans une dose initiale plus élevée, il faudrait beaucoup de temps
pour la quantité de médicament dans le corps pour atteindre une valeur
thérapeutique qui correspond à l’état d’équilibre.
. 3 ajustements
de la dose : La quantité d'un médicament administré pour une donnée
La condition est
optimisée pour un « patient moyen. " Cette approche sur - regarde
inter-patient variabilité, et, dans certains cas, les principes
pharmacocinétiques peuvent être utilisés pour optimiser le traitement pour une
population individu ou patient donné tout en minimisant les effets secondaires
ou de toxicité. Suivi de la drogue et la corrélation avec des bénéfices
thérapeutiques fournit un autre outil pour individualiser la thérapie. [Note:
Pour les médicaments avec des indices thérapeutiques faibles, les
concentrations plasmatiques sont mesurés et ajustements de dose faites le cas échéant.]
Vd est utile, car il peut être utilisé pour calculer la quantité de médicament
nécessaire pour atteindre une concentration plasmatique souhaitée. Par exemple,
supposons que le débit cardiaque d'un patient souffrant d'insuffisance
cardiaque n'est pas bien contrôlé en raison de l'insuffisance des
concentrations plasmatiques de la digoxine. Supposons que la concentration du
médicament dans le plasma est de C1 et la valeur désirée (de concentration cible)
de la digoxine (connu d'après les études cliniques) est C2 , une concentration
plus élevée . Le clinicien a besoin de savoir combien de médicament
supplémentaire doit être administrée pour amener le niveau de circulation de la
drogue de C1 à C2.
Vd) (C1) =
quantité de médicament d'abord dans le corps
(Vd) (C2) =
quantité de médicament dans l'organisme nécessaire pour atteindre les résultats
souhaités
Concentration The
plasma différence entre les deux valeurs est la dose complémentaire nécessaire,
ce qui équivaut à Vd (C2-C1).
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