Zafirlukast est un synthétique, antagoniste sélectif des récepteurs des leucotriènes peptidique , avec le nom chimique de 4 (5-cyclopentyloxy-carbonylamino-1-méthyl-indol-3ylmethyl)-3-méthoxy-No-tolylsulfonylbenzamide. Le poids moléculaire est de 575,7 zafirlukast et la formule développée est la suivante:
La formule empirique est: C31H33N3O6S
Zafirlukast, une amende blanc pâle poudre amorphe jaune, est pratiquement insoluble dans l'eau. Il est légèrement soluble dans le méthanol et librement soluble dans le tétrahydrofuranne, le diméthylsulfoxyde et l'acétone.
ACCOLATE est fourni comme 10 et 20 mg pour l'administration orale.
Ingrédients inactifs: comprimés pelliculés contenant du sodium croscarmellose, lactose, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, povidone, hypromellose, dioxyde de titane.
Quels sont les effets secondaires possibles de zafirlukast (Accolate) ?
Obtenez de l'aide médicale d'urgence si vous avez un de ces signes d'une réaction allergique: ruches; difficulté à respirer; gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge.
Appelez votre médecin immédiatement si vous avez un effet secondaire sérieux tels que:
aggravation des symptômes de l'asthme;
toux ou d'aggravation, de la fièvre, difficulté à respirer;
l'humeur ou les changements de comportement, l'anxiété, la dépression, les troubles du sommeil (insomnie);
une éruption cutanée, des ecchymoses, grave picotements, engourdissements, douleurs, faiblesse musculaire; ou
nausées, des douleurs à l'estomac supérieur, perte d'appétit, des symptômes de grippe, des démangeaisons, sombre ...
Quelles sont les précautions lors de la prise zafirlukast (Accolate) ?
Avant de prendre zafirlukast, dites à votre médecin ou votre pharmacien si vous êtes allergique à ce produit; ou à d'autres inhibiteurs des leucotriènes (par exemple, le montelukast); ou si vous avez d'autres allergies. Ce produit peut contenir des ingrédients inactifs, ce qui peut provoquer des réactions allergiques ou d'autres problèmes. Parlez-en à votre pharmacien pour plus de détails.
Avant d'utiliser ce médicament, parlez à votre médecin ou votre pharmacien antécédents médicaux, en particulier de: problèmes de foie.
La prudence est recommandée lors de l'utilisation de ce médicament chez les personnes âgées parce qu'ils peuvent être plus sensibles aux effets secondaires du médicament, notamment des maux de tête, de la diarrhée et des nausées.
Ce médicament devrait être utilisé pendant la grossesse seulement si clairement nécessaire. Discutez des risques et des avantages avec votre médecin.
INDICATIONS :
ACCOLATE est indiqué pour la prophylaxie et le traitement chronique de l'asthme chez les adultes et les enfants de 5 ans et plus.
DOSAGE ET ADMINISTRATION :
Parce que la nourriture peut réduire la biodisponibilité du zafirlukast, ACCOLATE doit être pris au moins 1 heure avant ou 2 heures après les repas.
Adultes et enfants de 12 ans et plus
La dose recommandée d'ACCOLATE chez les adultes et les enfants de 12 ans et plus est de 20 mg deux fois par jour.
Patients de Pédiatrie 5 à 11 ans
La dose recommandée d'ACCOLATE chez les enfants de 5 à 11 ans d'âge est de 10 mg deux fois par jour.
patients âgés
Sur la base de comparaisons entre études, la clairance du zafirlukast est réduite chez les patients âgés (65 ans et plus), de telle sorte que la Cmax et l'ASC sont environ le double de ceux des adultes plus jeunes. Dans les essais cliniques, une dose de 20 mg deux fois par jour n'a pas été associée à une augmentation de l'incidence globale des événements indésirables ou des retraits en raison d'événements indésirables chez les patients âgés.
Les patients atteints d'insuffisance hépatique
ACCOLATE est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique, dont la cirrhose hépatique . La clairance du zafirlukast est réduite chez les patients atteints de cirrhose alcoolique stable de telle sorte que la Cmax et de l'AUC sont d'environ 50 - 60% supérieure à celles des adultes normaux. ACCOLATE n'a pas été évaluée chez les patients atteints d'hépatite ou dans les études à long terme des patients atteints de cirrhose.
Les patients atteints d'insuffisance rénale
Un ajustement posologique n'est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale.
COMMENT FOURNI
ACCOLATE 10 mg comprimés, (NDC 0310-0401) blanc, sans saveur, rond, biconvexe, pelliculé, mini-comprimés identifiés avec "ACCOLATE 10" gravé sur une face sont disponibles en flacons de PEHD opaque de 60 comprimés.
ACCOLATE 20 mg comprimés, (NDC 0310-0402) blanc, rond, biconvexe, comprimés enrobés identifiés avec "ACCOLATE 20" gravé sur une face sont livrés dans des bouteilles en PEHD opaque de 60 comprimés.
Conserver à température ambiante contrôlée, 20-25 ° C (6877 ° F). Protéger de la lumière et de l'humidité. Distribuer dans le conteneur étanche à l'air initial.
EFFETS SECONDAIRES
Adultes et enfants de 12 ans et plus
La base de données de sécurité pour ACCOLATE se compose de plus de 4000 bénévoles et les patients qui ont reçu ACCOLATE, dont 1723 étaient asthmatiques inscrits dans des essais de durée de 13 semaines ou plus en bonne santé. Un total de 671 patients ont reçu ACCOLATE pendant 1 an ou plus. La majorité des patients étaient âgés de 18 ans ou plus; Toutefois, 222 patients âgés de 12 et 18 ans ont reçu ACCOLATE.
Une comparaison des effets indésirables rapportés chez ≥ 1% des patients traités zafirlukast, et à des taux numériquement plus grande que chez les patients traités par placebo, est représenté pour tous les essais dans le tableau ci-dessous.
| effets indésirables | ACCOLATE N=4058 | PLACEBO N=2032 |
Mal de tête
| 12.9% | 11.7% |
| Infection | 3.5% | 3.4% |
| Nausées | 3.1% | 2.0% |
| Diarrhée | 2.8% | 2.1% |
Douleur (généralisée)
| 1.9% | 1.7% |
| Asthénie | 1.8% | 1.6% |
Douleur abdominale
| 1.8% | 1.1% |
Blessure accidentelle
| 1.6% | 1.5% |
| vertiges | 1.6% | 1.5% |
| myalgie | 1.6% | 1.5% |
| fièvre | 1.6% | 1.1% |
| mal au dos | 1.5% | 1.2% |
| vomissement | 1.5% | 1.1% |
Elévation des SGPT | 1.5% | 1.1% |
| dyspepsie | 1.3% | 1.2% |
La fréquence des effets indésirables moins communs était comparable entre ACCOLATE et placebo.
Rarement, les élévations d'une ou plusieurs enzymes hépatiques se sont produites chez des patients recevant ACCOLATE dans les essais cliniques contrôlés. Dans les essais cliniques, la plupart d'entre eux ont été observés à des doses quatre fois supérieures à la dose recommandée. Les manifestations hépatiques suivantes (qui ont eu lieu principalement chez les femelles) ont été rapportés de surveillance post-commercialisation des effets indésirables des patients qui ont reçu la dose recommandée d'ACCOLATE (40 mg / jour): les cas d'hépatite symptomatique (avec ou sans hyperbilirubinémie) sans autre attribuable causer; et, rarement, une hyperbilirubinémie sans autres tests de la fonction hépatique élevés. Dans la plupart, mais pas tous les rapports de pharmacovigilance, les symptômes ont régressé et les enzymes hépatiques sont revenues à la normale ou proche de la normale après l'arrêt ACCOLATE. Dans de rares cas, les patients ont présenté avec une hépatite fulminante ou progressé à une insuffisance hépatique, la transplantation hépatique et la mort .
Dans les essais cliniques, une plus grande proportion de patients zafirlukast sur l'âge de 55 ans a indiqué que les infections par rapport aux patients traités par placebo. Un constat similaire n'a pas été observé dans d'autres groupes d'âge étudiés. Ces infections étaient essentiellement légères à modérées et l'influence prédominante de l'appareil respiratoire. Infections se sont produites également dans les deux sexes, ont été proportionnelles à la dose de milligrammes total de l'exposition zafirlukast, et ont été associés à l'administration concomitante de corticostéroïdes inhalés. La signification clinique de cette observation est inconnue.
Dans de rares cas, les patients souffrant d'asthme sur ACCOLATE peuvent présenter une éosinophilie systémique, pneumonie éosinophile, ou les caractéristiques cliniques de vascularite compatibles avec le syndrome de Churg-Strauss, une condition qui est souvent traitée avec une corticothérapie systémique. Les médecins doivent être attentifs à l'éosinophilie, de signes de vascularite, une aggravation des symptômes pulmonaires, de complications cardiaques et / ou une neuropathie présentation de leurs patients. Ces événements ont généralement, mais pas toujours, été associés à des réductions et / ou le retrait de la corticothérapie. La possibilité que ACCOLATE peut être associée à l'émergence de syndrome de Churg-Strauss ne peut ni être exclu ni établi .
Effets indésirables neuropsychiatriques, y compris l'insomnie et la dépression, ont été signalés en association avec le traitement avec ACCOLATE . Des réactions d'hypersensibilité, incluant urticaire, œdème de Quincke et des éruptions cutanées, avec ou sans formation de cloques, ont également été signalés en association avec le traitement avec ACCOLATE. En outre, il ya eu des rapports de patients connaissant agranulocytose, des saignements, des ecchymoses, ou œdème, arthralgie, myalgie, malaise, et le prurit en association avec le traitement avec ACCOLATE.
De rares cas de patients ayant des niveaux accrus de théophylline avec ou sans signes ou symptômes de toxicité de la théophylline après l'ajout d'ACCOLATE à un régime de théophylline existant cliniques ont été rapportés. Le mécanisme de l'interaction entre ACCOLATE et la théophylline chez ces patients est inconnue et ne prédit par des données in vitro sur le métabolisme et les résultats de deux études sur les interactions médicamenteuses cliniques .
Patients de Pédiatrie 5 à 11 ans
ACCOLATE a été évalué pour la sécurité dans 788 patients de pédiatrie 5 à 11 ans. Au total, 313 patients pédiatriques ont été traités avec ACCOLATE 10 mg deux fois par jour ou plus pendant au moins 6 mois, et 113 d'entre eux ont été traités pendant un an ou plus dans les essais cliniques. Le profil de ACCOLATE de sécurité de 10 mg deux fois par jour-versus placebo dans le 4 - et 6 semaines d'essais en double aveugle a été généralement similaire à celui observé dans les essais cliniques pour adultes avec ACCOLATE 20 mg deux fois par jour.
Chez les patients de pédiatrie recevant ACCOLATE dans les essais cliniques à doses multiples, les événements suivants ont eu lieu avec une fréquence ≥ 2% et plus fréquemment que chez les patients pédiatriques ayant reçu le placebo, indépendamment de l'évaluation de la causalité: maux de tête (4,5 vs 4,2%) et des douleurs abdominales (2,8 vs 2,3%).
L'expérience post-commercialisation dans ce groupe d'âge est similaire à celui observé chez les adultes, y compris insuffisance hépatique, qui peut conduire à une insuffisance hépatique.
INTERACTIONS :
Dans une étude d'interaction médicamenteuse chez 16 volontaires sains de sexe masculin, l'administration concomitante de doses multiples de zafirlukast (160 mg / jour) à l'état d'équilibre avec une dose unique de 25 mg de warfarine a entraîné une augmentation significative de l'AUC moyenne (+ 63%) et demi-vie (36%) de la S-warfarine. Le temps de prothrombine moyen (PT) a augmenté d'environ 35%. Cette interaction est probablement due à une inhibition par le zafirlukast du système de l'isoenzyme P450 2C9 du cytochrome. Les patients sous warfarine traitement anticoagulant oral et ACCOLATE devraient avoir leurs temps de prothrombine étroitement surveillés et la dose d'anticoagulant ajustés en conséquence . Aucune étude formelle d'interaction médicamenteuse avec ACCOLATE et d'autres médicaments connus pour être métabolisés par le cytochrome P450 2C9 isoenzyme (par exemple, le tolbutamide, la phénytoïne, la carbamazépine) ont été menées; Cependant, des précautions doivent être prises lorsque ACCOLATE est administré avec ces médicaments.
Dans une étude d'interaction médicamenteuse chez 11 patients asthmatiques, l'administration concomitante d'une dose unique de zafirlukast (40 mg) avec l'érythromycine (500 mg trois fois par jour pendant 5 jours) à l'état stationnaire a entraîné une diminution moyenne des concentrations plasmatiques de zafirlukast d'environ 40% en raison à une diminution de la biodisponibilité zafirlukast.
L'administration concomitante de zafirlukast (20 mg / jour) ou un placebo à l'équilibre avec une dose unique de durable préparation libération de la théophylline (16 mg / kg) dans 16 garçons et filles en bonne santé (de 6 à 11 ans) n'a pas entraîné de différences significatives dans les paramètres pharmacocinétiques de la théophylline.
L'administration concomitante de zafirlukast (80 mg / jour) à l'état d'équilibre avec une dose unique d'une préparation de théophylline liquide (6 mg / kg) chez 13 patients asthmatiques, de 18 à 44 ans, a entraîné une diminution de la moyenne des taux plasmatiques de zafirlukast d'environ 30%, mais pas d'effet sur les concentrations de théophylline plasmatiques a été observée.
De rares cas de patients ayant des niveaux accrus de théophylline avec ou sans signes ou symptômes de toxicité de la théophylline après l'ajout d'ACCOLATE à un régime de théophylline existant cliniques ont été rapportés. Le mécanisme de l'interaction entre ACCOLATE et la théophylline chez ces patients n'est pas connue .
L'administration concomitante de zafirlukast (40 mg / jour) avec de l'aspirine (650 mg quatre fois par jour) a entraîné des niveaux plasmatiques moyennes d'augmentation de zafirlukast d'environ 45%.
Dans un, en groupes parallèles, en simple aveugle, étude de 3 semaines à 39 sujets sains de sexe féminin prenant des contraceptifs oraux, 40 mg deux fois par jour de zafirlukast n'a eu aucun effet significatif sur les concentrations plasmatiques d'éthinylestradiol ou l'efficacité contraceptive.
Aucune étude formelle d'interaction médicamenteuse entre ACCOLATE et médicaments commercialisés connus pour être métabolisé par l'isoenzyme P450 3A4 (CYP3A4) (par exemple, la dihydropyridine inhibiteurs calciques, la cyclosporine, le cisapride) ont été menées. Comme ACCOLATE est connu pour être un inhibiteur du CYP3A4 in vitro, il est raisonnable de surveillance clinique appropriée lorsque ces médicaments sont administrés en concomitance avec ACCOLATE.
MISES EN GARDE :
hépatotoxicité
Cas d'insuffisance hépatique menaçant le pronostic vital ont été rapportés chez des patients traités par ACCOLATE. Des cas d'atteinte hépatique, sans autre cause imputable ont été signalés après la commercialisation de surveillance des effets indésirables des patients qui ont reçu la dose recommandée d'ACCOLATE (40 mg / jour). Dans la plupart, mais pas tous les rapports post-commercialisation, les symptômes ont régressé et les enzymes hépatiques sont revenues à la normale ou proche de la normale après l'arrêt ACCOLATE. Dans de rares cas, les patients ont soit présenté avec une hépatite fulminante ou progressé à une insuffisance hépatique, la transplantation hépatique et la mort. Dans les cas post-marketing extrêmement rares, pas de symptômes ou des signes cliniques évocateurs d'une dysfonction hépatique ont été signalés à précéder les dernières observations.
Les médecins peuvent envisager la valeur des tests de la fonction hépatique. Dosage des transaminases sériques périodique n'a pas prouvé pour éviter les blessures graves, mais on pense généralement que la détection précoce des lésions hépatiques d'origine médicamenteuse avec retrait immédiat du médicament suspect augmente la probabilité de récupération.
Les patients doivent être avisés de faire attention aux signes et symptômes de dysfonctionnement hépatique (par exemple, le quadrant supérieur droit des douleurs abdominales, des nausées, de la fatigue, de la léthargie, prurit, ictère, symptômes pseudo-grippaux, et anorexie) et de contacter immédiatement leur médecin si elles se produisent . Une surveillance clinique régulière des patients devrait régir les interventions de médecins, y compris les évaluations de diagnostic et de traitement.
Si un dysfonctionnement hépatique est suspectée sur la base de signes ou symptômes (par exemple, le quadrant supérieur droit des douleurs abdominales, des nausées, de la fatigue, de la léthargie, prurit, ictère, symptômes pseudo-grippaux, l'anorexie, et une hypertrophie du foie), ACCOLATE doit être interrompu cliniques. Des tests de la fonction hépatique, en particulier l'ALT sérique, doivent être évalués immédiatement et le patient en conséquence. Si les tests de la fonction hépatique sont compatibles avec une atteinte hépatique, le traitement ACCOLATE ne doit pas être repris. Les patients chez lesquels ACCOLATE a été retiré en raison d'un dysfonctionnement hépatique où aucune autre cause attribuable est identifié ne doivent pas être exposés à ce ACCOLATE .
bronchospasme
ACCOLATE n'est pas indiqué pour une utilisation dans le renversement de bronchospasme chez les crises d'asthme aiguës, y compris l'état de mal asthmatique. Le traitement par ACCOLATE peut être poursuivi pendant des exacerbations aiguës de l'asthme.
L'administration concomitante de la warfarine
L'administration concomitante de zafirlukast et de warfarine à une augmentation cliniquement significative dans le temps de prothrombine (PT). Les patients sous warfarine traitement anticoagulant oral et ACCOLATE devraient avoir leurs temps de prothrombine étroitement surveillés et la dose d'anticoagulant ajustés en conséquence .
PRÉCAUTIONS :
Renseignements pour les patients
Les patients doivent être informés que d'un effet secondaire rare de ACCOLATE est un dysfonctionnement hépatique, et de contacter immédiatement leur médecin s'ils éprouvent des symptômes de dysfonctionnement hépatique (quadrant supérieur droit des douleurs abdominales par exemple, des nausées, de la fatigue, de la léthargie, prurit, ictère, grippe-comme symptômes, et anorexie). L'insuffisance hépatique conduisant à une transplantation du foie et le décès est survenu chez les patients prenant zafirlukast .
ACCOLATE est indiqué pour le traitement chronique de l'asthme et doit être pris régulièrement tel que prescrit, même pendant les périodes sans symptômes. ACCOLATE n'est pas un bronchodilatateur et ne doit pas être utilisé pour traiter les épisodes aigus d'asthme. Les patients recevant ACCOLATE doivent être informés de ne pas diminuer la dose ou arrêter la prise d'autres médicaments antiasthmatiques sauf instruction contraire du médecin. Les patients doivent être informés d'informer leur médecin si des événements neuropsychiatriques surviennent lors de l'utilisation ACCOLATE . Les femmes qui allaitent doivent être informés de ne pas prendre ACCOLATE . Médicament antiasthmatique alternatif doit être envisagé chez ces patients.
La biodisponibilité de ACCOLATE peut être réduite lorsqu'il est pris avec de la nourriture. Les patients doivent être avisés de prendre ACCOLATE au moins 1 heure avant ou 2 heures après les repas.
Conditions éosinophiles :
Dans de rares cas, les patients souffrant d'asthme sur ACCOLATE peuvent présenter une éosinophilie systémique, pneumonie éosinophile, ou les caractéristiques cliniques de vascularite compatibles avec le syndrome de Churg-Strauss, une condition qui est souvent traitée avec une corticothérapie systémique. Les médecins doivent être attentifs à l'éosinophilie, de signes de vascularite, une aggravation des symptômes pulmonaires, de complications cardiaques et / ou une neuropathie présentation de leurs patients. Ces événements ont généralement, mais pas toujours, été associés à des réductions et / ou le retrait de la corticothérapie. La possibilité que ACCOLATE peut être associée à l'émergence de syndrome de Churg-Strauss ne peut ni être exclu ni établi .
Evénements neuropsychiatriques :
Événements neuropsychiatriques ont été rapportés chez l'adulte, l'adolescent et chez les enfants qui prennent ACCOLATE. Rapports de post-commercialisation avec ACCOLATE incluent l'insomnie et la dépression. Les détails cliniques de certains rapports de post-commercialisation concernant ACCOLATE semblent compatibles avec un effet induite par le médicament. Les patients et les prescripteurs doivent être vigilants pour les événements neuropsychiatriques. Les patients doivent être informés de notifier leur médecin si ces changements se produisent. Les prescripteurs doivent évaluer soigneusement les risques et les avantages de la poursuite du traitement avec ACCOLATE si de tels événements se produisent .
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Les études de carcinogénicité de deux ans, le zafirlukast a été administré à des doses alimentaires de 10, 100 et 300 mg / kg chez la souris et 40, 400, et 2000 mg / kg pour les rats. Les souris mâles à une dose orale de 300 mg / kg / jour (dose orale quotidienne d'environ 30 fois la dose maximale recommandée chez les adultes et chez les enfants sur une base mg / m²) a montré une augmentation de l'incidence des adénomes hépatocellulaires; souris femelles à cette dose ont montré une incidence plus élevée de sarcomes de histocytic de corps entiers. Rats mâles et femelles à une dose orale de 2000 mg / kg / jour (représentant environ 160 fois l'exposition à la drogue, plus métabolites de la dose maximale recommandée par voie orale quotidienne chez les adultes et chez les enfants repose sur une comparaison du plasma aire sous la courbe [ASC] valeurs) de zafirlukast ont montré une incidence accrue de la vessie papillomes à cellules transitionnelles. Zafirlukast n'était pas tumorigène à des doses orales allant jusqu'à 100 mg / kg (dose orale quotidienne chez les adultes et chez les enfants environ 10 fois la dose maximale recommandée sur une base mg / m²) chez des souris et à des doses orales allant jusqu'à 400 mg / kg (résultant en environ 140 fois l'exposition à la drogue ainsi que des métabolites de la dose maximale recommandée par voie orale quotidienne chez les adultes et chez les enfants fondées sur une comparaison des valeurs de l'ASC plasmatique) chez le rat. La signification clinique de ces résultats pour l'utilisation à long terme de ACCOLATE est inconnue.
Zafirlukast n'a montré aucun signe de potentiel mutagène dans le test microbienne inverse, en 2 points avant mutation (CHO-HGPRT et lymphome de souris) les essais ou dans deux essais pour les aberrations chromosomiques (in vitro lymphocytes du sang périphérique essai clastogène humaine et in vivo os de rat osseuse test du micronoyau).
Aucune preuve de l'affaiblissement de fertilité et de la reproduction a été observée chez les rats mâles et femelles traitées avec zafirlukast à des doses orales allant jusqu'à 2000 mg / kg (dose orale quotidienne d'environ 410 fois la dose maximale recommandée chez l'adulte sur une base mg / m²).
Catégorie de grossesse B :
Aucun effet tératogène n'a été observé à des doses orales allant jusqu'à 1600 mg / kg / jour chez la souris (dose orale quotidienne d'environ 160 fois la dose maximale recommandée chez l'adulte sur une base mg / m²), jusqu'à 2000 mg / kg / jour chez le rat (environ 410 fois la dose orale maximale quotidienne recommandée chez les adultes sur une base mg / m²) et jusqu'à 2000 mg / kg / jour chez le singe cynomolgus (qui a donné lieu à environ 20 fois l'exposition à la drogue ainsi que des métabolites par rapport à celle du maximum orale quotidienne recommandée dose chez les adultes basés sur la comparaison des valeurs de l'ASC). À une dose orale de 2000 mg / kg / jour chez le rat, une toxicité maternelle et la mortalité ont été observés avec une incidence accrue de résorption fœtale précoce. Les avortements spontanés se sont produits chez des singes cynomolgus à la dose orale toxique pour la mère de 2000 mg / kg / jour. Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Puisque les études de reproduction animale ne sont pas toujours prophétiques de la réponse humaine, ACCOLATE doit être utilisé pendant la grossesse seulement si clairement nécessaire.
Allaitement :
Zafirlukast est excrété dans le lait maternel. Suit répétée de 40 mg deux fois par jour dosage chez les femmes en bonne santé, les concentrations moyennes de zafirlukast dans le lait maternel, l'état d'équilibre était de 50 ng / ml contre 255 ng / ml dans le plasma. En raison du potentiel tumorigène démontré pour zafirlukast dans les études de souris et de rat et la sensibilité accrue de rats nouveau-nés et les chiens aux effets néfastes du zafirlukast, ACCOLATE ne doit pas être administré aux mères qui allaitent.
utilisation de pédiatrie :
La sécurité d'ACCOLATE à des doses de 10 mg deux fois par jour a été démontrée dans 205 patients de pédiatrie 5 à 11 ans dans les essais contrôlés par placebo d'une durée de six semaines et de 179 patients de cette tranche d'âge participant à 52 semaines de traitement dans un étude de prolongation ouverte.
L'efficacité de ACCOLATE pour la prophylaxie et le traitement chronique de l'asthme chez les patients pédiatriques 5 à 11 ans est fondée sur une extrapolation de l'efficacité démontrée de ACCOLATE chez les adultes souffrant d'asthme et de la probabilité que le cours de la maladie, et la physiopathologie et l'effet de la drogue sont sensiblement similaires entre les deux populations. La dose recommandée pour les patients de 5 à 11 ans d'âge est basée sur une comparaison entre l'étude de la pharmacocinétique du zafirlukast chez les adultes et les patients pédiatriques, et sur le profil d'innocuité du zafirlukast dans les deux adultes et les patients pédiatriques à des doses égales ou supérieures que la dose recommandée.
La sécurité et l'efficacité de zafirlukast chez les patients pédiatriques âgés de moins de 5 ans n'ont pas été établies. L'effet d'ACCOLATE sur la croissance chez les enfants n'a pas été déterminée.
utilisation gériatrique :
Basé sur une comparaison de trans-étude, la clairance du zafirlukast est réduite chez les patients de 65 ans et plus, tels que la Cmax et l'AUC sont environ 2 - 3 fois supérieures à celles des patients plus jeunes .
Un total de 8094 patients ont été exposés à zafirlukast dans les études européennes contrôlées par placebo à court terme cliniques en Amérique du Nord et. Parmi ceux-ci, 243 patients étaient des personnes âgées (65 ans et plus). Aucune différence globale des événements indésirables a été observée chez les patients âgés, sauf pour une augmentation de la fréquence des infections chez les patients âgés zafirlukast-traités comparés à des patients âgés traités par placebo (7,0% vs 2,9%). Les infections n'étaient pas graves, sont survenus principalement dans les voies respiratoires inférieures, et ne nécessitent pas l'arrêt du traitement.
Une étude ouverte, non contrôlée, 4 semaines procès de 3759 patients asthmatiques a comparé l'innocuité et l'efficacité de ACCOLATE 20 mg deux fois par jour dans trois groupes de patients d'âge, les adolescents (12-17 ans), adultes (18-65 ans), et personnes âgées (de plus de 65 ans). Un pourcentage plus élevé de patients âgés (n = 384) a rapporté des événements indésirables par rapport aux adultes et aux adolescents. Ces patients âgés ont montré une amélioration moindre des mesures d'efficacité. Chez les patients âgés, les événements indésirables survenant chez plus de 1% de la population étaient les céphalées (4,7%), la diarrhée et des nausées (1,8%), et pharyngite (1,3%). Les personnes âgées ont signalé le plus faible pourcentage d'infections des trois groupes d'âge dans cette étude.
SURDOSE :
Aucun décès survenus à des doses zafirlukast orales de 2000 mg / kg chez la souris (dose orale quotidienne d'environ 210 fois la dose maximale recommandée chez les adultes et les enfants sur une base mg / m²), 2000 mg / kg chez le rat (environ 420 fois la dose maximale quotidienne recommandée dose orale chez les adultes et les enfants sur une base mg / m²), et 500 mg / kg chez les chiens (dose orale quotidienne d'environ 350 fois la dose maximale recommandée chez les adultes et les enfants sur une base mg / m²).
Surdosage avec ACCOLATE a été rapporté chez quatre patients survivants doses rapportées aussi élevées que 200 mg. Les principaux symptômes signalés suite à un surdosage de ACCOLATE étaient estomac éruption et bouleversé. Il n'y avait pas d'effets toxiques aigus chez l'homme qui pourrait être systématiquement attribuées à l'administration de ACCOLATE. Il est raisonnable de recourir aux mesures de soutien habituelles en cas de surdosage; par exemple, retirer le matériau non absorbé par le tractus gastro-intestinal, surveillance clinique et traitement symptomatique, si nécessaire.
CONTRE-INDICATIONS :
ACCOLATE est contre-indiqué chez les patients qui sont hypersensibles à zafirlukast ou un de ses ingrédients inactifs.
ACCOLATE est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique, dont la cirrhose hépatique.
PHARMACOLOGIE CLINIQUE :
Mécanisme d'action :
Zafirlukast est un antagoniste sélectif et compétitif des récepteurs des leucotriènes D4 et de E4 (LTD4 et LTE4), composants de réaction lente substance d'anaphylaxie (SRSA). La production de leucotriène cystéinyle et de l'occupation des récepteurs ont été mis en corrélation avec la physiopathologie de l'asthme, y compris un œdème des voies respiratoires, contraction des muscles lisses, et de l'activité cellulaire altéré associée au processus inflammatoire, qui contribuent aux signes et aux symptômes de l'asthme. Les patients souffrant d'asthme ont été trouvés dans une étude à être 25 à 100 fois plus sensible à l'activité de l'inhalé bronchoconstricting de LTD4 que les sujets non asthmatiques.
Des études in vitro ont démontré que zafirlukast antagonise l'activité contractile de trois leucotriènes (LTC4, LTD4 et LTE4) dans la conduite de muscle lisse bronchique des animaux de laboratoire et les humains. Zafirlukast empêché augmente intradermiques LTD4-induits de la perméabilité vasculaire cutanée et inhibé afflux LTD4 induite par inhalation d'éosinophiles dans les poumons des animaux. Études de provocation par inhalation chez les moutons sensibilisés ont montré que zafirlukast supprimé les réponses des voies aériennes à l'antigène; cela comprenait à la fois la réponse précoce et tardive et la hyperréactivité non spécifique.
Chez les humains, le zafirlukast inhibé la bronchoconstriction provoquée par plusieurs types de défis par inhalation. Prétraitement avec des doses orales uniques de zafirlukast a inhibé la bronchoconstriction causée par le dioxyde de soufre et d'air froid chez les patients souffrant d'asthme. Un prétraitement avec des doses uniques de zafirlukast atténué la réaction précoce et tardive causée par l'inhalation de divers antigènes comme l'herbe, les squames de chat, l'herbe à poux, et des antigènes mixtes chez les patients souffrant d'asthme. Zafirlukast également atténué l'augmentation de l'hyperréactivité bronchique à l'histamine inhalée qui a suivi le test de provocation par inhalation.
Pharmacocinétique clinique et biodisponibilité :
absorption :
Zafirlukast est rapidement absorbé après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales sont généralement atteintes 3 heures après administration orale. La biodisponibilité absolue du zafirlukast est inconnue. Dans deux études distinctes, l'une utilisant une haute teneur en graisses, et l'autre un repas riche en protéines, de l'administration avec de la nourriture de zafirlukast réduit la biodisponibilité moyenne d'environ 40%.
distribution :
Zafirlukast est plus de 99% liée aux protéines plasmatiques, surtout à l'albumine. Le degré de liaison est indépendante de la concentration dans le domaine clinique. Le volume de l'état d'équilibre apparent de distribution (Vd / F) est d'environ 70 L, ce qui suggère la distribution modérée dans les tissus. Les études chez le rat en utilisant zafirlukast radiomarqué ont montré un faible à travers la barrière hémato-encéphalique.
métabolisme :
Zafirlukast est largement métabolisé. Les produits métaboliques les plus courantes sont hydroxylés métabolites sont excrétés dans les selles. Les métabolites de zafirlukast identifiés dans le plasma sont au moins 90 fois moins puissant que les antagonistes des récepteurs de LTD4 que zafirlukast dans une norme dans l'essai in vitro de l'activité. Des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains ont montré que les métabolites hydroxylés du zafirlukast excrétés dans les selles sont formées à travers le cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) voie. Supplémentaires dans les études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains montrent que zafirlukast inhibe le cytochrome P450 CYP3A4 et CYP2C9 à des concentrations proches des concentrations plasmatiques totales cliniquement atteints .
excrétion :
La clairance orale apparente (CL / f) de zafirlukast est d'environ 20 L / h. Les études chez le rat et le chien suggèrent que l'excrétion biliaire est la principale voie d'excrétion. Après administration orale de zafirlukast radiomarqué à des volontaires, les comptes de l'excrétion urinaire d'environ 10% de la dose et le reste est excrété dans les fèces. Zafirlukast n'est pas détectée dans l'urine.
Dans l'étude de bioéquivalence pivot, la demi-vie terminale moyenne de zafirlukast est d'environ 10 heures dans les deux sujets et les patients souffrant d'asthme adultes normaux. Dans d'autres études, le plasma de la demi-vie moyenne de zafirlukast variait d'environ 8 à 16 heures dans les deux sujets normaux et de patients souffrant d'asthme. La pharmacocinétique du zafirlukast sont à peu près linéaire sur toute la plage de 5 mg à 80 mg. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de zafirlukast sont proportionnels à la dose et prévisible à partir des données pharmacocinétiques d'une dose unique. L'accumulation de zafirlukast dans le plasma après l'administration deux fois par jour est d'environ 45%.
Les paramètres pharmacocinétiques de zafirlukast 20 mg administrés en une seule dose de 36 volontaires de sexe masculin sont présentés au tableau ci-dessous.
Moyenne (% Coefficient de variation) des paramètres pharmacocinétiques de zafirlukast suivants unique de 20 mg d'administration d'une dose orale à des volontaires de sexe masculin (n = 36)
| CMAX NG/ML | TMAX* H | AUC NG• H/ML | T½ H | CL/F L/H |
| 326 (31.0) | 2 (0.5 - 5.0) | 1137 (34) | 13.3 (75.6) | 19.4 (32) |
| * Médian et la gamme | ||||
populations particulières
Sexe: La pharmacocinétique du zafirlukast sont similaires chez les mâles et les femelles. Clairance orale apparente ajustée au poids ne diffère pas en raison du sexe.
Race: Aucune différence dans la pharmacocinétique du zafirlukast à la race ont été observés.
Personnes âgées: La clairance orale apparente de zafirlukast diminue avec l'âge. Chez les patients de plus de 65 ans, il ya un environ 2-3 fois plus Cmax et l'ASC par rapport aux jeunes patients adultes.
Enfants: Après administration d'une dose unique de 20 mg de zafirlukast à 20 garçons et filles entre 7 et 11 ans, et dans une seconde étude, à 29 garçons et filles âgés de 5 et 6 ans, les paramètres pharmacocinétiques suivants ont été obtenus :
| paramètre | Les enfants âgés de 5-6 ans (% Coefficient de variation) |
Les enfants âgés de 7-11 ans (% Coefficient de variation)
|
| Cmax (ng/mL) | 756 (39%) | 601 (45%) |
| AUC (ng•h/mL) | 2458 (34%) | 2027 (38%) |
| tmax (h) | 2.1 (61%) | 2.5 (55%) |
| CL/f (L/h) | 9.2 (37%) | 11.4 (42%) |
Poids non désaisonnalisées clairance apparente était de 11,4 L / h (42%) dans les anciennes 7-11 ans les enfants et 9,2 L / h (37%) dans les 5-6 ans les enfants, qui ont abouti à une plus grande exposition aux médicaments systémiques que ceux obtenus dans adultes pour une dose identique. Pour maintenir les niveaux d'exposition similaires chez les enfants par rapport aux adultes, une dose de 10 mg deux fois par jour est recommandée chez les enfants de 5-11 ans .
Disposition Zafirlukast est resté inchangé après des doses multiples (20 mg deux fois par jour) chez les enfants et le degré d'accumulation dans le plasma était similaire à celui observé chez les adultes.
Insuffisance hépatique: Dans une étude chez des patients atteints d'insuffisance hépatique (cirrhose confirmée par biopsie), il y avait une réduction de la clairance du zafirlukast résultant dans un 50-60% plus Cmax et de l'ASC par rapport aux sujets normaux.
Insuffisance rénale: Basé sur une comparaison entre l'étude, il n'y a aucune différence apparente concernant la pharmacocinétique du zafirlukast entre les patients et les sujets normaux renallyimpaired.
Les Interactions médicamenteuses :
Les études d'interactions médicamenteuses suivantes ont été réalisées avec zafirlukast .
L'administration concomitante de doses multiples de zafirlukast (160 mg / jour) à l'état d'équilibre avec une dose unique de 25 mg de warfarine (un substrat du CYP2C9) a entraîné une augmentation significative de l'AUC moyenne (63%) et la demi-vie (+ 36%) de la S-warfarine. Le temps de prothrombine moyen a augmenté d'environ 35%. La pharmacocinétique du zafirlukast n'ont pas été affectés par l'administration concomitante avec la warfarine.
L'administration concomitante de zafirlukast (80 mg / jour) à l'état d'équilibre avec une dose unique d'une préparation de théophylline liquide (6 mg / kg) chez 13 patients asthmatiques, de 18 à 44 ans, a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques moyennes de zafirlukast d'environ 30%, mais pas d'effet sur les concentrations plasmatiques de théophylline n'a été observée.
L'administration concomitante de zafirlukast (20 mg / jour) ou un placebo à l'équilibre avec une dose unique de durable préparation libération de la théophylline (16 mg / kg) dans 16 garçons et filles en bonne santé (de 6 à 11 ans) n'a pas entraîné de différences significatives dans les paramètres pharmacocinétiques de la théophylline.
L'administration concomitante de zafirlukast dosé à 40 mg deux fois par jour dans un, en groupes parallèles, en simple aveugle, étude de 3 semaines à 39 sujets sains de sexe féminin prenant des contraceptifs oraux, a donné lieu à aucun effet significatif sur les concentrations plasmatiques de éthinylestradiol ou l'efficacité contraceptive.
L'administration concomitante de zafirlukast (40 mg / jour) avec de l'aspirine (650 mg quatre fois par jour) a entraîné des concentrations plasmatiques moyennes d'augmentation de zafirlukast d'environ 45%.
L'administration concomitante d'une dose unique de zafirlukast (40 mg) avec l'érythromycine (500 mg trois fois par jour pendant 5 jours) à l'état stationnaire chez 11 patients asthmatiques a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques moyennes de zafirlukast d'environ 40% en raison d'une diminution de la biodisponibilité zafirlukast .
études cliniques
Trois double-aveugle,,, essais en 1380 adultes et enfants de 12 ans et plus ayant un asthme léger tomoderate américains randomisés contre placebo de 13 semaines cliniques ont démontré que ACCOLATE amélioré les symptômes diurnes d'asthme, les réveils nocturnes, les matins avec des symptômes d'asthme, de sauvetage utilisation de bêta-2-agoniste, FEV1, et pointe du matin débit expiratoire. Dans ces études, les patients ont eu une FEV1 initiale moyenne d'environ 75% de la normale prédite et une exigence de bêta2-agoniste initiale moyenne d'environ 4-5 bouffées de salbutamol par jour. Les résultats de la plus grande des essais sont présentés dans le tableau ci-dessous.
Variation moyenne de référence au point de fin d'étude
| ACCOLATE 20 MG deux fois/jour N=514 | PLACEBO N=248 | |
| Le score des symptômes d'asthme-pendant la pendant la journée (0-3 scale) | -0.44* | -0.25 |
| Les réveils nocturnes (nombre par semaine) | -1.27* | -0.43 |
| Matin avec les symptômes d'asthme (nombre par semaine) | -1.32* | -0.75 |
| utilisation β2-agoniste -Rescue (bouffées par jour) | -1.15* | -0.24 |
| FEV1 (L) | +0.15* | +0.05 |
| Matin DEP (L/min) | +22.06* | +7.63 |
| Soirée DEP (L/min) | +13.12 | +10.14 |
| *p < 0.05, par rapport au placebo | ||
Dans un deuxième et plus petite étude, l'effet d'ACCOLATE sur la plupart des paramètres d'efficacité était comparable à la commande active (cromolyn inhalation sodium 1600 mcg quatre fois par jour) et supérieur au placebo au point de fin pour diminuer sauvetage bêta2-agoniste utilisation (figure ci-dessous) .
Moyenne utilisation β2-agoniste (bouffées / jour)
Voir le tableau élargi
Dans ces essais, l'amélioration des symptômes de l'asthme a eu lieu dans la semaine suivant le début du traitement avec ACCOLATE. Le rôle de ACCOLATE dans la gestion des patients atteints d'asthme plus sévère, les patients recevant un traitement antiasthmatique autre que celle-nécessaires, bêta2-agonistes inhalés, ou comme agent corticostéroïde épargne par voie orale ou par inhalation doit être entièrement caractérisé.
RENSEIGNEMENTS SUR LE PATIENT
ACCOLATE ® (zafirlukast)
Lire la brochure d'information Patiente avant de prendre ACCOLATE et chaque fois que vous recevez une recharge. Il peut y avoir des nouvelles informations. Ces renseignements ne prennent pas l'endroit de parler à votre fournisseur de soins médicaux de votre condition médicale ou votre traitement.
Quelle est ACCOLATE?
ACCOLATE est un médicament d'ordonnance utilisé pour aider à prévenir les crises d'asthme et pour le traitement à long terme des symptômes de l'asthme chez les adultes et les enfants de 5 ans et plus.
On ne sait pas si ACCOLATE est sûr et efficace lorsqu'il est utilisé chez les enfants de moins de 5 ans. L'effet d'ACCOLATE sur la croissance chez les enfants n'a pas été déterminée.
Ne prenez pas ACCOLATE si vous avez besoin de secours tout de suite d'une crise d'asthme soudaine. Si vous avez une crise d'asthme, vous devez suivre les instructions de votre fournisseur de soins de santé vous a donné pour traiter les crises d'asthme.
Qui ne devrait pas prendre ACCOLATE?
Ne prenez pas ACCOLATE si vous:
vous êtes allergique à zafirlukast ou l'un des ingrédients dans ACCOLATE. Voir la fin de cette brochure pour une liste complète d'ingrédients dans ACCOLATE.
avoir des problèmes avec votre foie.
Que dois-je dire à mon fournisseur de soins de santé avant de prendre ACCOLATE ?
Avant de prendre ACCOLATE, dites à votre fournisseur de soins de santé si vous:
avoir des problèmes de foie
avez d'autres problèmes médicaux
êtes enceinte ou prévoyez de devenir enceinte. On ne sait pas si ACCOLATE sera mal à votre bébé à naître. Parlez-en à votre fournisseur de soins de santé si vous êtes enceinte ou prévoyez de devenir enceinte.
allaitez ou prévoyez d'allaiter. ACCOLATE peut passer dans votre lait; on ne sait pas si ACCOLATE peut nuire à votre bébé. Les femmes qui allaitent ne doivent pas prendre ACCOLATE.
Dites à votre fournisseur de soins de santé de tous les médicaments que vous prenez, y compris les médicaments et médicaments sans ordonnance, des vitamines et des suppléments à base de plantes.
ACCOLATE peut affecter la façon dont d'autres médicaments, et d'autres médecines peuvent affecter comment ACCOLATE fonctionne.
Dites surtout à votre fournisseur de soins de santé si vous prenez:
warfarine sodique (Coumadin, Jantoven)
érythromycine (eryc, Ery-Tab, PCE)
théophylline (Elixophyllin, Theo-24, Theochron, Theolair, Uniphyl)
Connaître les médicaments que vous prenez. Gardez une liste d'entre eux pour montrer à votre pourvoyeur de soins médicaux et pharmacien quand vous recevez une nouvelle médecine.
Comment devrais-je prendre ACCOLATE?
Prenez ACCOLATE exactement comme votre pourvoyeur de soins médicaux vous dit de le prendre.
Prenez ACCOLATE régulièrement, même si vous n'avez pas de symptômes d'asthme. Ne modifiez pas votre dose ou arrêter de prendre ACCOLATE sans en parler à votre fournisseur de soins de santé.
N'arrêtez pas de prendre ou modifier la dose de vos autres médicaments contre l'asthme, sauf si votre fournisseur de soins de santé vous dit.
Prenez votre dose prescrite de ACCOLATE par la bouche au moins 1 heure avant ou 2 heures après les repas.
ACCOLATE ne traite pas les symptômes d'une crise d'asthme soudaine. Toujours avoir un bêta2-agoniste médicament à action brève (inhalateur de secours) avec vous pour traiter les symptômes soudains. Si vous n'avez pas un médicament de sauvetage de l'inhalateur, parlez-en à votre fournisseur de soins de santé d'avoir un prescrit pour vous.
Si vous prenez trop de ACCOLATE, appelez votre fournisseur de soins de santé ou aller à la salle d'urgence le plus proche.
Quels sont les effets secondaires possibles de ACCOLATE? ACCOLATE peut causer des effets secondaires graves, y compris:
Troubles hépatiques sévères. Dans certains cas, ces problèmes hépatiques peuvent conduire à une insuffisance hépatique, le besoin d'une transplantation du foie ou la mort. Dites à votre fournisseur de soins de santé immédiatement si vous avez:
douleur ou sensibilité dans la partie supérieure droite de votre région de l'estomac (abdomen)
nausée
fatigue
démangeaisons
jaunissement de la peau ou du blanc des yeux
symptômes pseudo-grippaux
perte d'appétit
foncé (couleur de thé) urine
Inflammation des vaisseaux sanguins. Rarement, cela peut se produire chez les personnes souffrant d'asthme qui prennent ACCOLATE. Ce général, mais pas toujours, arrive chez les personnes qui prennent aussi un médicament stéroïde par voie orale qui est arrêté ou la dose est diminuée. Dites à votre fournisseur de soins de santé immédiatement si vous avez:
une sensation de fourmillements ou engourdissement des bras ou des jambes
symptômes pseudo-grippaux
éruption
la douleur et le gonflement de vos sinus
Les changements de comportement ou de l'humeur. Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous remarquez des changements dans votre comportement, troubles du sommeil ou de se sentir très triste.
Des réactions d'hypersensibilité. Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous avez des démangeaisons graves, des problèmes respiratoires, des éruptions cutanées, des cloques, ou rougeur de la peau, ou de l'enflure.
Les effets secondaires les plus communs de ACCOLATE chez les personnes âgées de 12 ans et comprennent:
mal de tête
infection
nausée
diarrhée
douleur (généralisée)
Les effets secondaires les plus communs de ACCOLATE chez les enfants de 5 à 11 années:
mal de tête
douleurs à l'estomac
Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous avez un effet secondaire qui vous ou qui ne vont pas tracasse.
Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de ACCOLATE. Pour plus d'informations, demandez à votre fournisseur de soins de santé ou votre pharmacien.
Comment dois-je stocker ACCOLATE?
ACCOLATE de magasin à 68 ° F à 77 ° F (20 ° C -25 ° C).
Gardez des comprimés ACCOLATE sec.
Gardez ACCOLATE dans un récipient hermétique, garder ACCOLATE de la lumière.
Gardez ACCOLATE et tous les médicaments hors de la portée des enfants.
Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace de ACCOLATE.
Les médicaments sont parfois prescrits pour des fins autres que celles énumérées dans une brochure d'information Patiente. Ne pas utiliser ACCOLATE pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas ACCOLATE à d'autres personnes, même si elles ont les mêmes symptômes que vous avez. Il peut leur faire du mal.
Cette brochure d'information Patiente résume les renseignements les plus importants sur ACCOLATE. Si vous souhaitez plus d'informations, consultez votre fournisseur de soins de santé. Vous pouvez demander à votre pharmacien ou votre fournisseur de soins de santé pour obtenir des informations sur ACCOLATE qui est écrit pour les professionnels de santé.
Quels sont les ingrédients dans ACCOLATE?
Principe actif: zafirlukast
Les ingrédients inactifs suivants: croscarmellose sodique, le lactose, le stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, la povidone, l'hypromellose, du dioxyde de titane et.
Qu'est-ce que les comprimés ACCOLATE ressemblent?
le comprimé de 10 mg est blanc et rond avec "ACCOLATE 10" sur une face.
le comprimé de 20 mg est blanc et rond avec "ACCOLATE 20" sur une face.
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