Pharmacologie - Les Médicaments Anticancéreux

Introduction:

Les médicaments anticancéreux disponibles ont des mécanismes d'action distincts qui peuvent varier dans leurs effets sur les différents types de cellules normales et cancéreuses. Un seul «remède» pour le cancer s'est révélée insaisissable car il n'est pas un seul type de cancer, mais autant que 100 types différents de cancer. En outre, il existe très peu de différences biochimiques démontrables entre les cellules cancéreuses et les cellules normales. Pour cette raison, l'efficacité de nombreux médicaments anticancéreux est limitée par leur toxicité pour les cellules à croissance rapide dans les zones normales de l'intestin et de moelle osseuse. Un dernier problème est que les cellules cancéreuses qui sont d'abord supprimées par un médicament spécifique peuvent développer une résistance à ce médicament. Pour cette chimiothérapie du cancer de raison peut consister à utiliser plusieurs médicaments en combinaison pour des durées variables.

Chimiothérapie du cancer:

Les médicaments de chimiothérapie, sont parfois craints en raison de la préoccupation d'un patient sur les effets toxiques. Leur rôle est de ralentir et nous espérons mettre un terme à la croissance et la propagation d'un cancer. Il existe trois objectifs liés à l'utilisation d'agents anti-cancéreux les plus couramment utilisés.

1. Endommager l'ADN des cellules cancéreuses touchés.

2. Inhibition de la synthèse de nouveaux brins d'ADN pour arrêter la cellule de se répliquer, parce que la replication de la cellule est ce qui permet à la tumeur de se développer.

3. Arrêtez la mitose ou la séparation effective de la cellule d'origine en deux nouvelles cellules. L'arrêt de la mitose arrête la division des cellules (de réplication) du cancer, et en fin de compte peut arrêter la progression du cancer.

Malheureusement, la plupart des médicaments actuellement sur le marché ne sont pas spécifiques, ce qui conduit à de nombreux effets secondaires communs associés à la chimiothérapie du cancer. Étant donné que l'approche commune de tous chimiothérapie est de diminuer le taux de croissance (de division cellulaire) des cellules cancéreuses, les effets secondaires sont observés dans les systèmes corporels qui ont naturellement un renouvellement rapide des cellules iincluding peau, des cheveux, gastro-intestinal, et la moelle osseuse. Ces cellules saines, normales, finissent aussi endommagé par le programme de chimiothérapie.



Protéine agent anticancéreux: Enzyme L-asparaginase:

Dans les années 1950, une différence dans le métabolisme biochimique liée à l'asparagine d'acide aminé a été trouvé. Les cellules normales peuvent apparemment synthétiser asparagine tandis que les cellules leucémiques ne peux pas. Si les cellules leucémiques sont privés de l'asparagine, ils finiront par mourir. Dans une découverte presque méconnu et parallèlement, il a été constaté que le sérum sanguin de cobayes et autres rongeurs d'Amérique du Sud avait leucémiques propriétés. L'enzyme L-asparaginase a été finalement identifié comme étant l'agent anti-cancéreux. L-asparaginase a été isolé et testé avec succès sur les leucémies humaines. Finalement, l'enzyme asparaginase a également été trouvé et isolé à partir des bactéries, E. coli.

Si l'enzyme L-asparaginase est donné pour les humains, les différents types de leucémies peuvent être contrôlés. Les cellules tumorales, les cellules tumorales plus particulièrement lymphatiques, exigent d'énormes quantités de asparagines à faire face à leur croissance rapide, malin. Cela signifie qu'ils utilisent à la fois l'asparagine de l'alimentation ainsi que ce qu'ils peuvent eux-mêmes (qui est limitée) faire pour satisfaire leur forte demande de asparagines.

L-asparaginase est une enzyme qui détruit l'asparagine externe à la cellule. Les cellules normales sont en mesure de faire toute la asparagine dont ils ont besoin à l'intérieur tandis que les cellules tumorales s'épuisent rapidement et die.The enzyme convertit l'asparagine dans le sang en acide aspartique par une réaction de désamination. Les cellules leucémiques sont ainsi privés de leur approvisionnement en asparagine et mourront.




-Catégories de médicaments de chimiothérapie:
En général, les agents chimiothérapeutiques peuvent être classés en trois grandes catégories en fonction de leur mécanisme d'action.

Arrêter la synthèse des blocs de construction de la molécule d'ADN préalablement:
Ces agents fonctionnent dans un certain nombre de façons différentes. des blocs de construction d'ADN sont l'acide folique, les bases hétérocycliques, ainsi que des nucléotides, qui sont faites naturellement dans les cellules. Tous ces agents fonctionnent pour bloquer une certaine étape de la formation de nucléotides ou de désoxyribonucléotides (ADN nécessaires pour la fabrication). Quand ces étapes sont bloqués, les nucléotides, qui arethe des blocs de construction d'ADN et d'ARN, ne peuvent pas être synthétisés. Ainsi, les cellules ne peuvent pas répliquer, car ils peuvent faire nnot ADN sans les nucléotides.

Des exemples de médicaments de cette classe comprennent: 1) le méthotrexate (Abitrexate ®), 2) fluorouracile (Adrucil ®), 3) l'hydroxyurée (Hydrea ®), et 4) mercaptopurine (Purinethol ®).

Endommager directement l'ADN dans le noyau de la cellule:
Ces agents chimiquement endommagent l'ADN et l'ARN. Ils perturbent la réplication de l'ADN et soit stopper totalement la réplication ou provoquent la fabrication d'ADN ou d'ARN non-sens (c'est à dire la nouvelle ADN ou d'ARN ne code pas pour quelque chose d'utile).

Des exemples de médicaments de cette classe comprennent le cisplatine (Platinol ®) et 7) des antibiotiques - daunorubicine (Cerubidine ®), la doxorubicine (adriamycine ®), et l'étoposide (VePesid ®).

Effectuer la synthèse ou la dégradation des fuseaux mitotiques:
Fuseau mitotique servent chemins de fer moléculaires avec "Pôles Nord et Sud" dans la cellule lorsque la cellule commence à se diviser en deux nouvelles cellules. Ces broches sont très importantes parce qu'elles aident à séparer l'ADN nouvellement copié tel qu'une copie va à chacune des deux nouvelles cellules au cours de la division cellulaire. Ces médicaments perturbent la formation de ces broches et interrompent donc la division cellulaire.

Des exemples de médicaments de cette classe de 8) perturbateurs miotiques comprennent: la vinblastine (Velban ®), vincristine (Oncovin ®) et Pacitaxel (Taxol ®).



1) Le méthotrexate:

Le méthotrexate inhibe réductase acide folique qui est responsable de la conversion de l'acide folique en acide tétrahydrofolique. Au cours de deux étapes de la biosynthèse des purines (adénine et guanine) et à une étape dans la synthèse des pyrimidines (thymine, cytosine, uracile) et, les réactions de transfert d'un carbone surviennent qui nécessitent des coenzymes spécifiques synthétisés dans la cellule de l'acide tétrahydrofolique.

Tétrahydrofolique lui-même est synthétisée dans la cellule de l'acide folique avec l'aide d'une enzyme, l'acide folique réductase. Le méthotrexate ressemble beaucoup à de l'acide folique à l'enzyme, il se lie à elle en pensant que c'est de l'acide folique. En fait, le méthotrexate semble si bien à l'enzyme qui se lie à elle assez fortement et inhibe l'enzyme. Ainsi, la synthèse d'ADN peut pas procéder parce que les coenzymes nécessaires pour des réactions de transfert d'une teneur en carbone ne sont pas produites à partir de l'acide tétrahydrofolique, car il n'y a pas d'acide tétrahydrofolique. Encore une fois, sans ADN, pas de division cellulaire.



 2) 5-fluorouracile:

5-fluorouracile (5-FU; Adrucil ®, fluorouracile, Efudex ®, Fluoroplex ®) est un antimétabolite pyrimidique efficace. Fluorouracile est synthétisé dans le nucleotide, 5-fluoro-2-désoxyuridine. Ce produit agit comme un anti-métabolite en inhibant la synthèse de la 2-désoxythymidine parce que la liaison carbone - fluor est extrêmement stable et empêche l'addition d'un groupe méthyle en position 5. L'incapacité de synthétiser les résultats de nucleotides de la thymidine dans peu ou pas de production de l'ADN.

Deux autres médicaments semblables incluent: la gemcitabine (Gemzar ®) et arabinosylcytosine (araC). Ils fonctionnent tous grâce à des mécanismes similaires.


3) L'hydroxyurée:

blocs de hydroxyurée une enzyme qui convertit le nucléotide cytosine dans le dérivé désoxy. En outre, la synthèse d'ADN est en outre inhibé en raison des blocs d'hydroxyurée l'incorporation de la thymidine nucléotidique dans le brin d'ADN.



4) Mercaptopurine:

Mercaptopurine, un analogue chimique de l'adénine de la purine, inhibant la biosynthèse de nucléotides d'adénine en agissant comme un anti-métabolite.

Dans le corps, la 6-MP est converti en le ribonucleotide correspondant. 6-MP ribonucléotide est un puissant inhibiteur de la conversion d'un composé appelé acide inosinique à adenine sans adenine, l'ADN ne peut pas être synthétisé.

6-MP fonctionne également en étant incorporés dans les acides nucléiques en tant que thioguanosine, rendre les acides nucléiques résultant (ADN, ARN) incapables de diriger la synthèse d'une protéine appropriée.


5) Thioguanine:

Thioguanine est un antimétabolite dans la synthèse des nucléotides de guanine.




6) Les agents alkylants:

Les agents alkylants impliquent des réactions avec la guanine dans l'ADN. Ces médicaments ajouter méthyle ou d'autres groupes alkyle sur les molécules où ils n'appartiennent pas. Ceci à son tour inhibe leur utilisation correcte par appariement de bases et provoque une erreur de code de l'ADN.

Dans le premier mécanisme d'un agent d'alkylation attache des groupes alkyle à bases de l'ADN. Résultats Cette altération de l'ADN est fragmenté par des enzymes de réparation dans leurs tentatives de remplacer les bases alkylés.

Un second mécanisme par lequel les agents alkylants causent des dommages de l'ADN est la formation de ponts transversaux, des liaisons entre les atomes de l'ADN. Dans ce procédé, deux bases sont reliées entre elles par un agent alkylant qui possède deux sites de liaison d'ADN. Réticulation empêche l'ADN de se séparer pour la synthèse ou la transcription.

Le troisième mécanisme d'action des agents d'alkylation provoque le mésappariement de nucleotides conduisant à des mutations.

Il existe six groupes d'agents d'alkylation: moutardes d'azote; ethylenimes; alkylsulfonates; triazènes; piperazines; et nitrosurées.

Cyclosporamide est un exemple classique du rôle du métabolisme de l'hôte à l'activation d'un agent d'alkylation et est l'un ou les agents les plus couramment utilisés de cette classe. On espérait que les cellules cancéreuses peuvent posséder des enzymes capables d'effectuer le clivage, conduisant ainsi à la production sélective d'une moutarde à l'azote activé dans les cellules malignes. Comparer les structures supérieures et inférieures dans le graphique sur la gauche.




7) Les antibiotiques:

Un certain nombre d'antibiotiques tels que les anthracyclines, la dactinomycine, la bléomycine, l'adriamycine, la mithramycine, se lient à l'ADN et l'inactiver. Ainsi, la synthèse de l'ARN est empêchée.

Les propriétés générales de ces médicaments comprennent: l'interaction avec l'ADN dans une variété de différentes façons, y compris intercalation (exprimage entre les paires de bases), la rupture des brins d'ADN et l'inhibition de l'enzyme topoisomérase II. La plupart de ces composés ont été isolés à partir de sources naturelles et les antibiotiques. Cependant, ils n'ont pas la spécificité des antibiotiques antimicrobiens et produisent ainsi des effets toxiques importants.

Les anthracyclines sont parmi les médicaments les plus importants des antitumoraux disponible. La doxorubicine est largement utilisé pour le traitement de plusieurs solide
tumeurs tout en daunorubicine et idarubicine sont utilisés exclusivement pour le traitement de la leucémie.

Ces agents ont un certain nombre d'effets importants, y compris: intercalant (serrant entre les paires de bases) de l'ADN qui affecte de nombreuses fonctions de l'ADN, y compris l'ADN et de la synthèse de l'ARN. Rupture du brin d'ADN peut également se produire par inhibition de l'enzyme topoisomérase II.


Dactinomycin (actinomycine D):
À de faibles concentrations dactinomycin inhibe l'ADN dirigé la synthèse de l'ARN et à des concentrations plus élevées synthèse d'ADN est également inhibée. Tous les types d'ARN sont touchés, mais l'ARN ribosomal est plus sensible. Dactinomycin se lie à l'ADN double brin, l'ARN permettant chaîne initiation mais bloquant allongement de la chaîne. La liaison à l'ADN dépend de la présence de la guanine.





 8) mitotiques perturbateurs:

des alcaloïdes de plantes comme la vincristine empêchent la division cellulaire ou mitose. Il existe plusieurs phases de la mitose, dont l'une est la métaphase. Au cours de la métaphase, la cellule tire chromosomes d'ADN en double de chaque côté de la cellule-mère dans des structures appelées "broches". Ces broches veiller à ce que chaque nouvelle cellule reçoit un ensemble complet de l'ADN. Les broches sont des fibres microtubules formés à l'aide de la protéine "tubuline». La vincristine se lie à la tubuline, empêchant ainsi la formation de fuseaux et la division cellulaire.


Taxol:

Paclitaxel (Taxol) a été isolé à partir de l'écorce de l'if du Pacifique de l'(Taxus brevifolia). Le docétaxel est un analogue plus puissant qui est produit semi-synthétique.

Contrairement à d'autres antagonistes des microtubules, le taxol perturbe l'équilibre entre la tubuline libre et microtubules en le déplaçant dans la direction de montage, au lieu de démontage. Par conséquent, le traitement de taxol provoque à la fois la stabilisation des microtubules et la formation de faisceaux de microtubules anormaux. L'effet net est encore la perturbation de la mitose.




mécanisme d'action des agents intercalants:

Agents intercalants coincent entre les bases le long de l'ADN. Les molécules de médicament intercalés affectent la structure de l'ADN, ce qui empêche la polymérase et des protéines de liaison de fonctionner correctement un autre ADN. Le résultat est la prévention de la synthèse d'ADN, l'inhibition de la transcription et l'induction de mutations.

Exemples: carboplatine et cisplatine:
Ces médicaments apparentés se lient de façon covalente à l'ADN par une liaison préférentielle à la position N-7 de la guanine et adénine. Ils sont capables de se lier à deux sites différents sur l'ADN qui produisent des liaisons transversales, soit intrabrin (au sein de la même molécule d'ADN qui conduit à l'inhibition de la synthèse d'ADN et la transcription.