Définition:
Les benzodiazépines sont les anxiolytiques
les plus utilisés. Ils ont largement remplacé les barbituriques et le
méprobamate dans le traitement de l'anxiété, car les benzodiazépines sont plus sûres
et plus efficaces.
A. Mécanisme d'action:
Les objectifs des actions de
benzodiazépines sont l'acide γ-aminobutyrique (GABA) des récepteurs. [Remarque:
le GABA est le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux
central (SNC).] Ces récepteurs sont principalement composés de α, β, et les
familles de sous-unités de γ dont une combinaison de cinq ou plus la durée de
la membrane post-synaptique. Selon le type, le nombre de sous-unités, et la
région du cerveau localisation, l'activation des récepteurs, résulte en
différents effets pharmacologiques. Benzodiazépines modulent les effets du GABA
par liaison à un site de haute affinité spécifique située à l'interface de la
sous-unité α et la sous-unité γ2. [Remarque: les sites de liaison sont parfois
étiquetés "récepteurs de benzodiazepines". Deux sous-types de
récepteurs des benzodiazépines communément trouvés dans le SNC ont été désignés
comme récepteurs BZ1 et BZ2 selon que leur composition comprend la sous-unité
α1 ou α2 de la sous-unité, respectivement. Les emplacements des récepteurs des
benzodiazépines dans le SNC sont parallèles à ceux des neurones GABA. La
liaison du GABA sur son récepteur déclenche une ouverture d'un canal de
chlorure, ce qui conduit à une augmentation de la conductance du chlorure. Les
benzodiazépines augmentent la fréquence des ouvertures de canaux produits par le
GABA. L'afflux d'ions chlorure provoque une petite hyperpolarisation qui
déplace le potentiel post-synaptique loin de son seuil de mise à feu et, par
conséquent, inhibe la formation de potentiels d'action. [Remarque: La liaison
d'une benzodiazépine à son site récepteur va augmenter l'affinité du GABA pour
le site GABA-reliure (et vice versa) sans changer le nombre total de sites.]
Les effets cliniques des différentes benzodiazépines sont en bonne corrélation
avec chaque médicament de l'affinité de liaison pour le complexe de récepteur
de canal d'ions chlorure GABA.
B. Actions:
Les benzodiazépines n'ont ni
activité antipsychotique ni l'action analgésique, et ils n'affectent pas le
système nerveux autonome. Tous les benzodiazépines présentent les actions suivantes
dans une mesure plus ou moins grande:
. 1 Réduction de l'anxiété: À
faible dose, les benzodiazépines sont anxiolytiques. Ils sont pensés pour
réduire l'anxiété en augmentant de façon sélective la transmission GABAergique
dans les neurones ayant la sous-unité α2 de leurs récepteurs GABAA, inhibant
ainsi les circuits neuronaux dans le système limbique du cerveau.
2) sédatifs et hypnotiques:
actions. Toutes les benzodiazépines utilisées pour traiter l'anxiété ont des
propriétés sédatives, et certains peuvent produire l'hypnose (produit
artificiellement sommeil) à des doses plus élevées. Leurs effets se sont avérés
être induits par des récepteurs α1-GABAA.
3) L'amnésie antérograde:.
L'altération temporaire de la mémoire à l'usage des benzodiazépines est
également méditée par les récepteurs α1-GABAA. Ceci altère également la
capacité d'une personne d'apprendre et de former de nouveaux souvenirs.
4) anticonvulsivants. Plusieurs
des benzodiazépines ont une activité anti-convulsivant et certains sont utilisés
pour traiter l'épilepsie (état de mal épileptique) et d'autres troubles
épileptiques. Cet effet est partiellement, mais pas complètement, par les
récepteurs α1-GABAA.
5) Myorelaxant : A des doses
élevées, les benzodiazépines détendre la spasticité du muscle squelettique,
probablement en augmentant l'inhibition présynaptique de la moelle épinière, où
l'α
Récepteurs GABA-2 sont en grande
partie situés. Le baclofène est un relaxant musculaire qui est censé affecter
les récepteurs GABA au niveau de la moelle épinière.
C. utilise thérapeutique:
Les benzodiazépines individuelles
montrent de petites différences dans leur rapport anxiolytique,
anticonvulsivant, et des propriétés sédatives. Toutefois, la durée d'action
varie largement au sein de ce groupe, et des considérations pharmacocinétiques
sont souvent importantes dans le choix d'une benzodiazépine à une autre.
1) Les troubles anxieux: Les
benzodiazépines sont efficaces pour le traitement des symptômes de l'anxiété
secondaires pour le trouble panique, le trouble d'anxiété généralisée (TAG), le
trouble d'anxiété sociale, anxiété de performance, le trouble de stress
post-traumatique, le trouble obsessionnel compulsif, et l'extrême anxiété
parfois rencontré avec spécifique phobies comme la peur de l'avion. Les
benzodiazépines sont également utiles dans le traitement de l'anxiété qui
accompagne certaines formes de dépression d'une schizophrénie. Ces médicaments
ne doivent pas être utilisés pour soulager la contrainte normale de la vie
quotidienne. Ils doivent être réservés à l'anxiété sévère suite, puis ne
doivent être utilisés pour de courtes périodes de temps en raison de leur
potentiel de dépendance. Les agents à action prolongée, comme le clonazépam, le
lorazépam, le diazépam, sont souvent préférés chez les patients souffrant
d'anxiété qui peuvent nécessiter un traitement pour des périodes de temps
prolongées. Les effets anxiolytiques des benzodiazepines sont moins soumis à la
tolérance des effets sédatifs et hypnotiques. [Remarque: la tolérance (c'est-à
sensibilité réduite à des doses répétées du médicament) se produit lorsqu'il
est utilisé pendant plus de 1 à 2 semaines. Il existe une tolérance croisée
entre ce groupe d'agents avec de l'éthanol. Il a été montré que la tolérance
est associée à une diminution de la densité des récepteurs GABA-.] Pour les
troubles de panique, l'alprazolam est efficace pour le traitement à court et à
long terme, même si elle peut provoquer des réactions de sevrage chez environ
30 pour cent des personnes atteintes.
2) Troubles musculaires: Diazepam
est utile dans le traitement de squelette des spasmes musculaires, telles que
la souche de se produire dans le muscle, et dans le traitement de la spasticité
de maladies dégénératives, telles que la sclérose en plaques et la paralysie
cérébrale.
3) Amnesia: Les agents courte durée
d'action sont souvent utilisés comme prémédication pour les procédures
anxiogènes et désagréables, comme endoscopique, bronchoscopie, et certaines
procédures dentaires ainsi que l'angioplastie. Ils provoquent aussi une forme
de sédation consciente, ce qui permet à la personne d'être réceptive aux
instructions lors de ces procédures. Le midazolam est une benzodiazépine
également utilisé pour l'induction de l'anesthésie.
4) Convulsions: Le clonazépam est parfois
utilisé dans le traitement de certains types d'épilepsie, alors que le diazépam
et le lorazépam sont les médicaments de choix dans terminant crises
tonico-cloniques épilepsie et état de mal épileptique. En raison de la
tolérance croisée, chlordiazepoxide, clorazépate, diazépam, et l'oxazépam sont
utiles dans le traitement aigu de sevrage de l'alcool et de réduire le risque
de crises liées retrait.
5) Le trouble du sommeil: tous les
benzodiazépines sont utiles comme agents hypnotiques, mais elles ont toutes
sédatif ou effets calmants. Ils ont tendance à diminuer le temps de latence du
début du sommeil et augmenter la phase II du mouvement des yeux nonrapid (REM)
du sommeil. Tant le sommeil paradoxal et le sommeil lent sont diminués. Dans le
traitement de l'insomnie, il est important d'équilibrer l'effet sédatif
nécessaire à coucher avec la sédation résiduelle ("gueule de bois")
au réveil. Benzodiazépines couramment prescrits pour les troubles du sommeil
comprennent flurazepam longue durée d'action, témazépam action intermédiaire et
courte durée d'action triazolam.
1. Flurazépam: Cette benzodiazépine longue
durée d'action permet de réduire significativement le temps d'induction du
sommeil et le nombre d'éveils, et elle augmente la durée du sommeil. Flurazépam
a un effet longue durée d'action et provoque peu d'insomnie de rebond. Avec
l'utilisation continue, le médicament a été montré pour conserver son
efficacité pendant jusqu'à 4 semaines. Flurazépam et ses métabolites actifs ont
une demi-vie d'environ 85 heures, ce qui peut entraîner une sédation diurne et
l'accumulation du médicament.
b. Temazepam: Ce médicament est
utile chez les patients qui souffrent de réveil fréquent. Toutefois, en raison
de l'effet sédatif de crête survient 1 à 3 heures après une dose orale, il
convient de donner 1 à 2 heures avant l'heure du coucher souhaitée.
c. Triazolam: Cette
benzodiazépine est relativement courte durée d'action et, par conséquent, est
utilisé pour induire le sommeil chez les patients souffrant d'insomnie
récurrente. Considérant que témazépam est utile pour l'insomnie causée par
l'incapacité à rester endormi, le triazolam est efficace dans le traitement des
personnes qui ont de la difficulté à s'endormir. La tolérance se développe
souvent au bout de quelques jours, et le retrait du médicament se traduit
souvent par insomnie de rebond, ce qui conduit à la demande du patient ou une
autre prescription dose plus élevée. Par conséquent, ce médicament est utilisé
au mieux par intermittence plutôt que quotidienne. En général, les hypnotiques
devraient être donnés que pour un temps limité, généralement moins de 2 à 4
semaines.
D- Pharmacocinétique:
1) Absorption et distribution: Les
benzodiazépines sont lipophiles. Ils sont rapidement et complètement absorbés
après administration orale et distribuent à travers le corps.
2) Durée d'action:. Les demi-vies
des benzodiazépines sont très importantes sur le plan clinique, car la durée
d'action peut déterminer l'utilité thérapeutique. Les benzodiazépines peuvent
être divisés en court, les groupes intermédiaires, et à action prolongée. Les
agents à action prolongée forment métabolites actifs avec de longues demi-vies.
Cependant, avec certaines benzodiazépines, les durées cliniques d'action ne
correspondent pas toujours avec des demi-vies réelles (sinon, une dose de diazépam
pourrait éventuellement être donnée que tous les autres jours ou même moins
souvent en raison de ses métabolites actifs). Ceci peut être dû à un récepteur
taux de dissociation dans le SNC et la redistribution ultérieure ailleurs.
3) Destin:. Plupart des
benzodiazépines, y compris chlordiazepoxide et le diazépam, sont métabolisés
par le système des microsomes hépatiques des composés qui sont également
actifs. Pour ces benzodiazepines, la demi-vie apparente de la drogue représente
les actions combinées de la molécule mère et de ses métabolites. Les effets des
médicaments sont terminés non seulement par excrétion, mais aussi par la
redistribution. Les benzodiazépines sont excrétées dans l'urine sous forme de
glucuronides ou de métabolites oxydés. Toutes les benzodiazépines traversent la
barrière placentaire et peuvent déprimer le système nerveux central du
nouveau-né s'il est administré avant la naissance. Les nourrissons peuvent
également être exposés aux médicaments dans le lait maternel.
E- Dépendance:
La dépendance psychologique et
physique sur les benzodiazépines peut se développer si de fortes doses de
médicaments sont données sur une période prolongée. L'arrêt brutal des
résultats des benzodiazépines dans les symptômes de sevrage, y compris la
confusion, l'anxiété, agitation, nervosité, insomnie, tension, et (rarement)
des saisies. En raison de la longue demi-vie de certaines benzodiazépines, des
symptômes de sevrage peuvent se produire lentement et durer un certain nombre
de jours après l'arrêt du traitement. Les benzodiazépines avec une demi-vie
d'élimination courte, comme le triazolam, induisent des réactions de sevrage
plus brusques et plus graves que ceux observés avec les médicaments qui sont
éliminés lentement comme flurazepam.
F- Les effets indésirables:
1) somnolence et confusion: Ces
effets sont les deux effets secondaires les plus communs des benzodiazépines.
Ataxie se produit à des doses élevées et exclut les activités qui nécessitent
une coordination de la motricité fine, comme la conduite d'une automobile. Les
troubles cognitifs (rappel à long terme a diminué et le maintien de nouvelles
connaissances) peut se produire avec l'utilisation de benzodiazépines.
Triazolam, l'une des benzodiazépines orales les plus puissants avec une
élimination rapide, montre souvent un développement rapide de la tolérance, de
l'insomnie du matin, et la journée d'anxiété ainsi que l'amnésie et la
confusion.
2) Précautions:. Benzodiazépines
doivent être utilisées avec prudence dans le traitement de patients atteints de
maladie du foie. Ces médicaments doivent être évités chez les patients atteints
aiguë glaucome à angle fermé. L'alcool et d'autres dépresseurs du SNC améliorer
les effets sédatifs-hypnotiques des benzodiazépines. Les benzodiazépines sont,
cependant, beaucoup moins dangereux que les médicaments anxiolytiques et
hypnotiques âgées. En conséquence, une surdose de drogue est rarement mortelle
sauf si d'autres dépresseurs centraux, tels que l'alcool, sont prises
simultanément.
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