Mécanisme D'action Des Antibiotiques Bêta-Lactamines (Pénicillines Et Céphalosporines)

Les bêta-lactamines peuvent tuer les bactéries sensibles. Bien que la connaissance du mécanisme de cette action est incomplète, de nombreux chercheurs ont fourni des informations qui permet de comprendre le phénomène de base.

Les parois cellulaires des bactéries sont essentielles pour leur croissance et un développement normaux. Le peptidoglycane est un composant hétéropolymère de la paroi cellulaire qui assure la stabilité mécanique rigide du fait de sa structure en treillis hautement réticulé. Dans les micro-organismes à Gram positif, la paroi cellulaire est de 50 à 100 molécules d'épaisseur, mais il est seulement une ou deux molécules d'épaisseur dans des bactéries gram-négatives. Le peptidoglycane est composé de chaînes glycane, qui sont des brins linéaires de deux sucres alternatif amino (N-acétylglucosamine et l'acide N-acétylmuramique) qui sont réticulées par des chaînes peptidiques.

La biosynthèse du peptidoglycane comprend environ 30 enzymes bactériennes et peut être considérée en trois étapes. La première étape, la formation du précurseur, se déroule dans le cytoplasme. Le produit, l'uridine diphosphate (UDP)-acétylmuramyl-pentapeptide, s'accumule dans les cellules lorsque les étapes de synthèse ultérieures sont inhibées. La dernière réaction dans la synthèse de ce composé est l'ajout d'un dipeptide D-alanyl-D-alanine. Synthèse du dipeptide implique racémisation avant de la L-alanine et de la condensation catalysée par la D-alanyl-D-alanine-synthétase. D-cyclosérine est un analogue structural d'actes D-alanine et en tant qu'inhibiteur compétitif de fois la racémase et la synthétase.

Au cours de réactions de la deuxième étape, l'UDP-acétylmuramyl-pentapeptide et UDP-acétylglucosamine sont liés (avec la libération des nucléotides uridine) pour former un long polymère.

La troisième et dernière étape consiste à l'achèvement de la liaison transversale. Ceci est accompli par une réaction de transpeptidation qui se produit en dehors de la membrane cellulaire. Le transpeptidase elle-même est liée à la membrane. Le résidu de glycine terminal du pont de pentaglycine est liée à la quatrième résidu de pentapeptide (D-alanine), libérant le cinquième résidu (également D-alanine). C'est cette dernière étape de la synthèse du peptidoglycane qui est inhibée par les antibiotiques bêta-lactame et des antibiotiques de glycopeptides tels que la vancomycine (par un mécanisme différent de celui des b-lactames;). Stereomodels révèlent que la conformation de la pénicilline est très similaire à celle de la D-alanyl-D-alanine. Le transpeptidase probablement est acylé par la pénicilline; qui est, semble-t-pénicilloyl enzyme est formé, avec le clivage du CO ¾ ¾ N ¾ liaison du cycle bêta-lactame.

Bien que l'inhibition de la transpeptidase vient d'être décrit est manifestement importante, il ya, un objectif supplémentaire pour les actions de pénicillines et les céphalosporines; ceux-ci sont appelés collectivement les protéines de liaison à la pénicilline (PLP). Toutes les bactéries ont plusieurs de ces entités; par exemple, S. aureus a quatre PLP, tandis que Escherichia coli a au moins sept ans. Les PLP varient dans leurs affinités pour différents b-lactamines, bien que les interactions deviennent finalement covalente. Les PLP supérieure de poids moléculaire de E. coli (PLP 1a et 1b) comprennent les transpeptidases responsables de la synthèse des peptidoglycanes. Autres PLP dans E. coli comprennent ceux qui sont nécessaires pour le maintien de la forme de la bactérie en forme de bâtonnet et pour la formation du septum à la division. L'inhibition de transpeptidases provoque la formation sphéroplaste et la lyse rapide. Cependant, l'inhibition de l'activité des autres PLP peut provoquer la lyse retardée (PBP 2) ou la production de long, les formes filamenteuses de la bactérie (PBP 3). La létalité de la pénicilline pour les bactéries semble impliquer à la fois lytique et mécanismes non lytique. La perturbation de la pénicilline de l'équilibre entre l'ensemble peptidoglycane PBP médiation et les résultats de l'activité d'hydrolase muréine dans autolyse. Meurtre non lytique par la pénicilline peut impliquer protéines Holin-comme dans la membrane bactérienne que l'effondrement du potentiel de membrane